10月30日出版的《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表上海交通大学医学院附属胸科医院陆舜教授领衔的3期MARIPOSA试验的总生存期最终分析结果（9月7日在线发表）。MARIPOSA试验在未经治、EGFR突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者中比较了靶向EGFR和MET的双特异性抗体埃万妥单抗与第三代EGFR突变酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）拉泽替尼联合治疗、奥希替尼单药治疗与拉泽替尼单药治疗的疗效。最终分析结果显示，埃万妥单抗-拉泽替尼治疗较奥希替尼单药治疗显著延长总生存期（死亡风险比，0.75；P=0.005）；两组的3年总生存率分别为60%和51%。
陆舜教授是本文并列第一作者。
NEJM社论将本试验取得的突破称为“破茧而出的希望之蝶”，并提出随着MARIPOSA与FLAURA2取得成功，预计在不久的将来，EGFR突变NSCLC的一线治疗方案将面临埃万妥单抗-拉泽替尼治疗、奥希替尼-化疗和奥希替尼单药治疗三种选择，医师需根据临床特征并通过共同决策采取个体化治疗。
我们在此发布社论全文翻译。
EGFR突变肺癌——让希望之蝶破茧而出
EGFR-Mutated Lung Cancer — Letting the Butterfly Out of the Cocoo
Dimou A and Mansfield A
N Engl J Med 2025;393:1743-1745
EGFR（表皮生长因子受体）体细胞突变见于全球肺癌病例的约三分之一。外显子21点突变（L858R）或外显子19小片段缺失是最常见的EGFR变异。对于携带这些变异的转移性肺癌患者，酪氨酸激酶抑制剂（TKI）是一线治疗的基石。FLAURA试验将第三代EGFR-TKI奥希替尼单药治疗确立为EGFR突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的标准治疗方案。近期试验显示，埃万妥单抗联合第三代EGFR-TKI拉泽替尼以及奥希替尼联合化疗相较奥希替尼单药治疗均延长了无进展生存期。基于这些研究结果，美国食品药品管理局批准了上述联合治疗方案用于EGFR突变NSCLC患者。然而，尚未明确埃万妥单抗-拉泽替尼方案和奥希替尼-化疗方案可否改善总生存期。
EGFR-TKI的临床应用表明，继发性EGFR突变和MET扩增是导致上述疗法耐药的关键驱动因素。这一发现使预测EGFR-TKI耐药成为可能，进而推动了合理的药物研发和临床试验设计。埃万妥单抗是同时靶向EGFR和MET的双特异性抗体，单药治疗已对EGFR突变肺癌显现出抗癌活性。在针对EGFR突变（外显子19缺失或L858R置换）NSCLC患者的3期随机试验MARIPOSA中，试验组将埃万妥单抗联合拉泽替尼，实现对主要致癌驱动基因及已知耐药机制的双重覆盖。与此类似，3期随机FLAURA2试验的试验组将奥希替尼联合铂类药物和培美曲塞，旨在评估强化一线治疗可否改善EGFR突变NSCLC患者的结局。
本期《新英格兰医学杂志》发表了MARIPOSA试验方案预先设定的总生存期最终分析结果。429名参与者被分配接受埃万妥单抗-拉泽替尼治疗，429名参与者被分配接受奥希替尼治疗。埃万妥单抗-拉泽替尼较奥希替尼显著延长了总生存期（死亡风险比，0.75；P=0.005）；36个月时，埃万妥单抗-拉泽替尼组的总生存率为60%，奥希替尼组为51%。埃万妥单抗-拉泽替尼组总生存期预期将比奥希替尼组将延长1年。尽管两组均观察到明显颅内抗癌活性，但联合治疗组的颅内缓解持续时间超过奥希替尼组。
图1. 总生存期
图中显示埃万妥单抗-拉泽替尼组参与者与奥希替尼组参与者的总生存期（从随机分组至全因死亡的时间）Kaplan-Meier估计值。
图2. 颅内结局
图中所示为有脑转移病史参与者的颅内无进展生存期的Kaplan-Meier估计值（图A），以及基线时有颅内病灶且确认颅内客观缓解参与者的颅内客观缓解持续时间（图B）。
与其他一线治疗方案相比，埃万妥单抗-拉泽替尼治疗需要投入大量时间、资源及支持性治疗。MARIPOSA研究显示，埃万妥单抗-拉泽替尼组多数皮肤事件、静脉血栓栓塞及输液反应发生于治疗开始后4个月内。在COCOON和SKIPPirr试验中制定的预防性抗凝及支持性措施已被证实可降低上述风险。此外，即将上市的埃万妥单抗皮下注射制剂有望缩短治疗所需时间并降低输注相关反应风险。生活质量指标在MARIPOSA试验中为次要终点，相关数据将为治疗决策提供进一步依据。
无进展生存期是重要的替代终点，但无进展生存期延长并不一定能转化为总生存期获益，尤其对于EGFR突变NSCLC。因此，MARIPOSA研究的总生存期数据对支持采用埃万妥单抗-拉泽替尼治疗至关重要。尽管FLAURA2研究的总生存期数据尚未公布，但新闻稿已披露其结果为阳性。MARIPOSA与FLAURA2均为设计严谨的试验，并对在研疗法与标准疗法进行了严格比较。因此我们预计，在不久的将来，EGFR突变NSCLC的一线治疗方案将面临三种选择：埃万妥单抗-拉泽替尼治疗、奥希替尼-化疗，以及用于部分病例的奥希替尼单药治疗。
我们将如何协调这些治疗选择？对于寻求更积极疗法的患者，特别是有高危特征（如并发突变 [例如TP53] 和高疾病负担)的患者，我们将考虑联合治疗方案。共同决策、合并症及是否具备相关医疗资源都将影响我们的建议。例如，肾功能不全可能促使我们倾向于采用MARIPOSA研究中的治疗方案，而抗凝治疗禁忌证则可能使我们更倾向于采用FLAURA2研究中的方案。最终，我们期待生物标志物能为未来决策提供依据。鉴于CHRYSALIS-2研究显示MET过表达与埃万妥单抗-拉泽替尼治疗后的缓解率相关，因此深入检测基线MET过表达，并将其作为该联合治疗方案的预测性生物标志物将具有重要意义。应用不同治疗方案后出现的耐药模式将进一步优化临床决策与治疗序列规划。
对于EGFR突变肺癌患者，我们如今拥有比以往更多的治疗选择。一线治疗方案可根据临床特征及共同决策进行个体化调整。MARIPOSA和FLAURA2试验结果标志着重大进展，并彰显了在改进患者结局方面取得的进步。
埃万妥单抗-拉泽替尼治疗EGFR突变晚期NSCLC的总生存期
Overall Survival with Amivantamab–Lazertinib in EGFR-Mutated Advanced NSCLC
Yang JC-H, Lu S, Hayashi H, et al. for the MARIPOSA Investigators
N Engl J Med 2025;393:1681-93.
此项3期试验的前期结果显示，对于未接受过治疗的EGFR（表皮生长因子受体）突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，埃万妥单抗-拉泽替尼较奥希替尼显著改善了无进展生存期。试验方案规定的总生存期最终分析结果尚未公布。
方法
我们以2:2:1比例随机分配未接受过治疗的EGFR突变（外显子19缺失或L858R置换）局部晚期或转移性NSCLC患者接受埃万妥单抗-拉泽替尼治疗、奥希替尼治疗或拉泽替尼治疗。关键次要终点为埃万妥单抗-拉泽替尼组相较于奥希替尼组的总生存期（从随机分组至全因死亡的时间）。其他终点包括安全性。
结果
埃万妥单抗-拉泽替尼组和奥希替尼组各分配429名参与者。中位37.8个月随访期间，埃万妥单抗-拉泽替尼较奥希替尼显著延长总生存期（死亡风险比，0.75；95%置信区间，0.61~0.92；P=0.005）；3年总生存率分别为60%和51%。截至临床数据截止日，埃万妥单抗-拉泽替尼组38%的参与者和奥希替尼组28%仍在接受分配的治疗。埃万妥单抗-拉泽替尼组（80%）的3级或更高级别不良事件发生率高于奥希替尼组（52%），尤其是皮肤相关事件、静脉血栓栓塞及输注相关事件；这些发现与每种治疗的已知安全性特征一致。随访期间未观察到新的安全性信号。
结论
对于未接受过治疗的EGFR突变晚期NSCLC患者，埃万妥单抗-拉泽替尼较奥希替尼显著延长了总生存期，但伴随3级或更高级别不良事件风险增加。（由Janssen Research and Development资助；MARIPOSA在ClinicalTrials.gov注册号为NCT04487080）。
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来源：NEJM医学前沿
