一、老年肺癌的流行病学与免疫学特点

在全球范围内，对“老年”的定义存在细微差别，但主流学术组织如美国国家综合癌症网络（NCCN）、世界卫生组织（WHO）等均将65周岁作为老年人的起点。NCCN指南进一步依据年龄进行了精细化分层：65-75岁为“低龄老年人”，76-85岁为“老年人”，超过85岁则定义为“高龄老年人”。在我国，传统上以60周岁为老年标准，但医学界的专家共识逐渐倾向于与国际接轨，将65岁作为临床研究与实践的参考界值，同时将≥80岁人群认定为“高龄老人”。这种分层管理的理念，对于指导个体化治疗具有重要意义。

根据国家癌症中心2024年发布的2022年癌症统计数据，我国肺癌新发病例高达106.06万例。其中，老年群体构成了肺癌患者的主体：若以60岁为界，约占新发患者的70%；即便以65岁为界，也达到了46.9%；70岁以上人群仍占20%。尤为值得关注的是，80岁以上的高龄老年人群，虽然仅占新发病例的10%，其死亡占比却高达17.7%，近乎五分之一。这清晰地表明，老年肺癌，特别是高龄老年肺癌，是导致我国肺癌疾病负担沉重、影响总体生存率的关键人群。

从癌谱演变趋势看，我国老年肿瘤谱正逐渐与发达国家趋同，肺癌、前列腺癌、结直肠癌等成为高发瘤种。美国SEER数据库显示，肺癌的中位发病年龄为71岁，且在65-74岁年龄段最为常见，这从另一个角度印证了肺癌本质上是一种“老年病”。

老年肺癌患者具有独特的临床特点：症状常不典型、隐匿，肿瘤发展速度可能相对缓慢，对手术、放疗、化疗等传统治疗手段的耐受性较差。更为严峻的是，该群体在临床研究中的代表性严重不足。数据显示，美国NIH在2010-2021年间开展的肿瘤临床研究中，有32.77%的III期研究设置了入组年龄上限；在FDA批准的注册临床试验中，80岁及以上患者仅占4%。尽管FDA 2022年和CDE 2025年先后发布指南，要求强化老年人临床试验参与，推行年龄分层设计和独立老年队列研究，但目前仍缺乏专门针对老年肺癌的大型前瞻性III期研究。

FDA：老年肺癌患者在临床研究中的分析

CDE：老年人群参与临床试验的指导原则（征求意见稿）

衰老伴随着免疫系统的系统性重塑，即衰老相关免疫功能障碍，这直接影响免疫治疗效果。

• T细胞免疫重塑：胸腺退化和骨髓造血增强，导致T细胞发育不良、TCR多样性缺失。表现为外周初始CD8⁺T细胞减少，衰老相关T细胞和免疫抑制细胞增多，PD-1⁺T细胞池扩大。

• T细胞代谢改变：老年T细胞的合成与代谢功能减弱，影响其抗肿瘤活性。

• 肿瘤微环境的改变：衰老导致肿瘤微环境中TGFβ1升高、IFNγ下调，成纤维细胞分泌的因子促进免疫抑制。同时，血管生成紊乱，影响免疫细胞浸润。

这些变化共同构成了老年肺癌免疫治疗的复杂生物学背景。

二、老年肺癌免疫治疗研究进展

国内外指南均强调对老年患者进行综合评估的重要性。《中华医学会肺癌临床诊疗指南（2025版）》推荐45岁以上人群进行肺癌筛查。《老年晚期肺癌治疗专家共识（2025版）》则强调，老年患者诊疗全程需贯穿老年综合评估，其重要性远超单纯的ECOG PS评分，是平衡治疗疗效与生活质量的核心工具。

老年综合评估需结合老年晚期肺癌患者的疾病特点，从医学相关疾病评估、功能状态评估、治疗风险评估、营养状态评估、合并症及药物管理评估、认知与心理评估、社会支持与环境评估等多维度借助量表进行评估。

然而，临床实践中老年综合评估耗时较长（约30–60分钟/人），在医疗资源紧张的背景下难以普及。未来需开发更高效的筛查工具，并推进动态评估与多学科协作模式。

• IFCT-1805 ELDERLY研究：这是一项专门针对≥70岁晚期NSCLC患者设计的前瞻性III期研究，对比阿替利珠单抗联合化疗与单纯化疗。结果显示，联合组在无进展生存期（PFS，7.4个月 vs 5.6个月，HR=0.55，P<0.0001）、客观缓解率（ORR，51.2% vs 41.8%，P=0.04）和缓解持续时间（DOR，6.7个月 vs 3.8个月，P<0.0001）上均取得显著改善，但总生存期（OS，18.6个月 vs 15.0个月，HR=0.87，P=0.20）未达到预设的统计学差异，可能与化疗组超过一半的患者后续交叉接受了免疫治疗有关。

• CJLSG1901/1902研究：这两项II期研究分别探索了帕博利珠单抗和阿替利珠单抗联合化疗在≥75岁非鳞NSCLC患者中的疗效。CJLSG1901研究显示，帕博利珠单抗联合培美曲塞一线治疗PD-L1<50%、≥75岁老年非鳞NSCLC的mPFS为7.6个月，mOS为19.4个月。 CJLSG1902研究显示，阿替利珠单抗联合卡铂+培美曲塞治疗≥75岁非鳞NSCLC的mPFS达7.49个月（预设阈值5.5个月），其中75-79岁患者获益更显著（mPFS 7.69个月，mOS 17.02个月），而≥80岁患者疗效下降（mPFS 5.42个月，mOS 9.28个月），提示年龄分层对联合治疗决策的重要性。

• IPSOS研究：该研究是首个在不适合含铂化疗患者(≥70岁/PS 2-3)开展的III期临床研究，患者接受阿替利珠单抗或单药化疗。结果显示阿替利珠单抗组mOS显著延长（10.3个月 vs 9.2个月，HR=0.78，P=0.028），2年OS率翻倍（24.3% vs 12.4%）。亚组分析显示，亚裔患者获益与总体人群一致（mOS 15.8个月 vs 12.5个月，HR=0.74），且无论 PS评分、PD-L1表达水平均能从单药治疗中获益，证实免疫单药是老年虚弱人群的优选方案。

• Energy-GFPC 06-2015研究：探讨了“双免”疗法（纳武利尤单抗+伊匹木单抗）在≥70岁NSCLC患者中的应用。结果显示在PS 0-1分老年患者中，双免组mOS显著优于化疗（22.6个月 vs 11.8个月），但PS 2分患者中双免方案未显示优势，且毒性相关风险更高。该研究提示在老年群体中应用强化治疗需严格筛选人群。

RCT亚组分析

多项RCT的亚组分析表明，在≥65岁患者中，免疫治疗（单药/联合）的疗效与年轻患者相当。然而，在≥75岁人群中，结论开始出现不一致：

• IMpower132中日队列：显示在≥65岁和≥70岁亚组中，免疫联合化疗均带来PFS与OS获益；

• 一项纳入9项PD-1抑制剂和6项PD-L1抑制剂试验的荟萃分析显示，在≥65岁患者中，免疫±化疗能带来PFS和OS获益；在≥75岁患者中，免疫对比单独化疗的OS获益无统计学意义。

• KEYNOTE-010/024/042汇总分析：提示在PD-L1≥50%的≥75岁患者中，免疫单药可显著改善OS；

• FDA汇总分析与NEJ057研究：指出在≥75岁患者中，免疫联合化疗并未优于免疫单药，联合治疗可能属于“画蛇添足”。

• 法国UNIVOC研究显示，≥80岁患者二线使用免疫治疗的疗效与＜80岁患者相似，提示免疫单药在超高龄人群中仍具应用价值。

这些亚组分析虽存在局限性，但为临床实践提供了重要参考：总体而言，老年患者无论选择免疫单药或联合方案多可从中获益，其中免疫单药因安全性更优，更适合作为老年患者的优选方案；若考虑免疫联合化疗，则需通过充分评估患者免疫与化疗耐受性，严格筛选适用人群。

三、老年肺癌免疫治疗安全性管理

老年患者发生免疫相关不良反应的风险因素包括：多种合并症、器官功能生理性下降、多重用药以及老年综合征（如衰弱、肌少症）。这些因素不仅影响irAE的发生风险，也增加了管理难度。ELDERS前瞻性研究显示，≥70岁患者与<70岁患者的任意级别irAE发生率（60% vs 51.4%）和3-5级irAE发生率（18.6% vs 12.9%）无显著差异，但老年患者irAE相关死亡率更高，尤其G8量表筛查阳性（≤14分）的虚弱人群，住院和死亡风险更高。

免疫联合化疗：IFCT-1805研究显示，阿替利珠单抗联合治疗组≥3级TRAEs发生率（71.4% vs 61.9%，P=0.032）、≥3级严重TRAEs发生率（16.3% vs 7.7%，P=0.008）均显著高于单纯化疗组；NEJ057研究显示，免疫+化疗较免疫单药治疗增加≥3级irAEs发生率（24.3% vs 17.9%）；

免疫单药：IPSOS研究显示，阿替利珠单抗单药的3-4级TRAEs发生率（16.3% vs 33.3%）和治疗相关SAE发生率（11.7% vs 15.6%）均低于化疗组，安全性更优；

双免治疗：CheckMate 227/568/817汇总分析显示，≥75岁患者的安全性总体上与整体人群相似，但因TRAEs中止任何治疗方案的使用更为普遍（29%），高于整体人群（13.9%），需重点关注。

一项J Immunother Cancer多中心回顾性研究显示：免疫治疗在各年龄组都是安全且耐受性良好的，老年患者的不良事件没有明显增加。但老年患者的irAE谱可能有所不同，其内分泌毒性（如甲状腺功能减退、垂体炎）发生率相对较低，但皮肤毒性更为常见。虽然心脏毒性总体发生率低，但因老年患者常合并心血管基础疾病，一旦发生免疫性心肌炎，结局往往更差，需早期识别和心脏专科会诊。

老年肺癌免疫治疗已积累一定循证证据，通过个体化评估与分层治疗，不同年龄组患者均可获益且安全性可控。但目前缺乏专门针对老年群体的大型前瞻性III期研究，评估工具临床普及不足，高龄虚弱人群治疗策略仍需优化。未来需聚焦年龄分层临床试验，开发高效评估工具与生物标志物，探索低毒性联合治疗模式，依托多学科协作，精准提升老年患者生存期与生活质量，填补临床治疗空白。