间变性淋巴瘤激酶（ALK）抑制剂的应用显著改善了ALK阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的生存预后，但耐药和脑转移仍是当前临床面临的重要难题。为此，“肿瘤界”特邀中国人民解放军总医院胡毅教授，围绕ALK阳性NSCLC的治疗现状、脑转移应对及未来趋势进行深入解读。
问题1：近年来ALK阳性NSCLC的靶向治疗进展显著。请您谈谈目前该领域治疗的现状，以及还存在哪些未满足的临床需求？ 胡毅教授：ALK阳性NSCLC的靶向治疗历经多代药物迭代，从一代克唑替尼开启ALK靶向治疗时代，到二代塞瑞替尼、阿来替尼等药物进一步延长患者无进展生存期（PFS），再到三代ALK抑制剂的探索，让这类原本预后欠佳的患者生存预后得到了显著改善，总生存期（OS）大幅延长，生活质量也随之提升。 但深入临床实践可见，仍有诸多需求未被充分满足。一方面，脑转移是ALK阳性NSCLC常见且棘手的问题。ALK阳性NSCLC患者脑转移发生率较高，且疾病进程中极易出现脑转移进展。尽管部分二代ALK抑制剂在脑转移防治上取得一定进展，却仍有部分患者颅内病灶控制效果不佳；同时，由于血脑屏障的存在，不少ALK抑制剂颅内穿透性有限，难以持续、高效地抑制颅内肿瘤生长，这直接制约了患者的生存时长与生活质量。另一方面，耐药问题始终存在。无论是一线治疗后出现的耐药，还是多线治疗后的复杂耐药，都让后线治疗选择愈发受限。尤其是经二代ALK抑制剂治疗后耐药的患者，当前仍缺乏兼具高效性与安全性的治疗手段。再者，疗效“深度与持久性”的平衡需求。临床不仅要求药物能实现“快速缩瘤”（即起效迅速、抑瘤强效），更期望患者能获得持久的疾病缓解，减少疾病进展或复发频率，从而真正实现长期生存获益。但现有部分ALK抑制剂，在“快速强效缩瘤”与“长期缓解维持”的平衡上，仍存在优化空间。
问题2：今年8月，新型ALK抑制剂地罗阿克（XZP-3621）获NMPA批准，用于未经过ALK抑制剂治疗的ALK阳性局部晚期或转移性NSCLC患者。从临床实践角度，您认为该药物在ALK阳性NSCLC患者一线治疗中的核心价值体现在哪些方面？ 胡毅教授：地罗阿克（XZP-3621）是一款新型ALK抑制剂，从作用机制看，其分子结构设计颇具创新性，可有效透过血脑屏障，这对于ALK阳性NSCLC脑转移患者至关重要——颅内病灶控制直接影响患者的生存与生活质量。同时，其对ALK靶点的抑制具备高选择性与强效性，不仅能作用于未经过ALK抑制剂治疗的患者，对于一代及部分二代ALK抑制剂耐药相关突变（如L1196M、G1202R、I1171N等耐药突变）也能发挥抑制作用。 在关键临床研究（NCT05204628）中，地罗阿克（XZP-3621）在ALK阳性晚期NSCLC患者中展现出显著的抗肿瘤效果，客观缓解率（ORR）达88.5%，可使患者更快观察到治疗效果。更重要的是，它带来的缓解持续时间较长，mPFS长达31.3个月（对比克唑替尼12.9个月），意味着患者能在更长时间内维持疾病控制，获得更持久的生存获益。此外，它能够将疾病进展或死亡风险降低53.5%(HR=0.465)。更值得关注的是脑转移患者的获益：相较于克唑替尼，该药物表现出更高的颅内ORR（IC-ORR：91.7% vs 11.1%），中位颅内缓解持续时间（IC-DoR）未达到（对比克唑替尼3.55个月），提示其缓解具有持久性；地罗阿克组的中位IC-PFS尚未达到，克唑替尼组为29.21个月，HR=0.445，表明与克唑替尼相比，该药物显著降低该患者群体的疾病进展风险。此外，其安全性及患者依从性良好，适合长期使用。其不良事件（AE）主要涉及胃肠道反应及肝酶升高。大多数AE可以通过对症治疗或剂量调整来控制。因AE导致的永久停药率较低，为1.5%，显示长期使用具有良好的耐受性。 总的来说，从作用机制与研究数据来看，这款新型ALK抑制剂让临床医生在面对ALK阳性NSCLC患者（尤其是存在脑转移或后续可能面临耐药的患者）时，多了一个能兼顾“快速强效缩瘤”与“长期缓解维持”的有力武器，有助于优化治疗决策，让患者获得更优预后。
问题3：对于存在脑转移的ALK阳性NSCLC患者，临床治疗的难点和关键考量是什么？从现有研究和实践来看，如何提升这类患者的颅内病灶控制与长期生存？ 胡毅教授：脑转移已成为NSCLC诊疗实践中日益严峻的挑战。携带ALK重排等驱动基因阳性的NSCLC患者，相比驱动基因阴性患者，表现出更高的脑转移风险，且发病时间更早——有研究报道，ALK阳性患者从确诊到发生脑转移的中位时间仅为88天。脑转移不仅与患者预后恶化密切相关，还常伴随认知功能障碍，导致生活质量下降。 ALK阳性NSCLC脑转移治疗的难点在于血脑屏障对药物的阻挡，传统化疗药物以及部分靶向药物因穿透血脑屏障的能力有限，导致多数药物颅内浓度不足，难以有效抑制颅内肿瘤生长；且容易产生耐药性，在控制脑转移方面的疗效并不理想。临床关键考量则是在控制颅内病灶的同时，兼顾全身肿瘤控制与患者生活质量。 要提升这类患者的预后，一方面需探索血脑屏障穿透性更强的ALK抑制剂，使药物能充分抵达颅内发挥作用；另一方面也需结合治疗反应，及时调整策略（如局部治疗联合靶向治疗等）。以地罗阿克（XZP-3621）这类新型ALK抑制剂为例，其具有血脑屏障穿透优势，从机制上为颅内病灶控制提供了可能，不过后续仍需更多临床数据验证其在脑转移患者中的实际获益。
问题4：随着更多创新药物的涌现，您认为未来ALK阳性NSCLC的治疗策略会有哪些重要演变？ 胡毅教授：未来，ALK阳性NSCLC的治疗策略将进一步向“精准化”和“全程管理”方向演进。治疗选择将不再局限于单一药物或固定顺序，而是基于分子表型的动态变化进行个体化布局。例如，一线治疗除了考量药物的疗效和血脑屏障穿透能力，还会综合评估其耐药突变谱系，旨在为后续治疗创造更多机会。耐药后的治疗策略将更加依赖二次活检（组织或液体活检）的结果，依据检测到的特定突变选择相应敏感药物，实现“精准序贯治疗”。 与此同时，脑转移的防治将成为一线治疗策略的核心考量之一。具有高效颅内活性的药物将优先用于高风险患者，甚至用于脑转移的预防性治疗。此外，随着更多联合治疗模式的探索（如ALK抑制剂联合局部巩固或免疫治疗），有望进一步延长患者的生存期，并克服耐药难题。 总体而言，未来ALK阳性NSCLC的治疗将更加注重患者的长期生活质量和治疗耐受性，通过精细化、个体化的全程管理，真正实现ALK阳性NSCLC的“慢病化”管理目标。
专家简介 胡毅教授 解放军总医院肿瘤医学部主任 国家教育部重点实验室、北京市重点实验室、全军肿瘤学重点实验室主任 解放军总医院第一医学中心肿瘤中心主任 解放军总医院临床试验药理基地肿瘤专业组负责人 呼吸肿瘤及内镜介入科主任 主任医师、教授、博士生导师 中央保健委员会会诊专家, 中央保健先进个人 中央军委保健委员会专家组成员 国家“百千万人才工程”有突出贡献中青年专家 解放军医学杂志 副主编 中华肿瘤杂志 编委 中国研究型医院学会分子肿瘤与免疫治疗专业委员会 主任委员 中国抗癌协会（CACA）小细胞肺癌专业委员会 主任委员 北京医学会肿瘤学分会 副主任委员 中国临床肿瘤学会（CSCO）常务理事 中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌专委会 常务委员 中国临床肿瘤学会（CSCO）小细胞肺癌专委会 常务委员 中国临床肿瘤学会（CSCO）肉瘤和黑色素瘤专委会 常务委员 世界内镜协会呼吸内镜协会 常务委员 中国医师协会肿瘤多学科诊疗专业委员会 常务委员 中华医学会肿瘤学分会 委员 国家自然科学基金委员会评审专家 JCO中文版肺癌专刊 执行主编
参考资料 [1]赵军,李晓燕.中国驱动基因阳性非小细胞肺癌脑转移临床诊疗指南（2025版）[J].中国肺癌杂志,2025,28(01):1-21. [2]NMPA官网. [3]中国医师协会肿瘤医师分会,中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科学分会. 间变性淋巴瘤激酶酪氨酸激酶抑制剂治疗非小细胞肺癌指南（2025版）[J]. 中华肿瘤杂志,2025,47(04)：283-297.DOI:10.3760/cma.j.cn112152-20241130-00546
编辑：南星 审核：胡毅教授 来源：肿瘤界
