2025年11月25日，中国医学科学院肿瘤医院吴令英教授、李宁教授团队等在CA: A Cancer Journal for Clinicians（IF=232.4）上发表了FZOCUS-1研究的最终分析结果，题为“Fuzuloparib with or without apatinib as maintenance therapy in newly diagnosed, advanced ovarian cancer (FZOCUS-1): A multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial”。FZOCUS-1研究是首个在晚期卵巢癌一线维持治疗中头对头比较PARP抑制剂单药、PARP抑制剂联合抗血管生成药的III期研究。研究结果显示，与安慰剂相比，氟唑帕利单药及联合阿帕替尼均显著延长了患者的无进展生存期（PFS）。联合治疗并未给同源重组缺陷（HRD）人群带来额外获益，但在同源重组功能正常（HRP）人群中具有潜在获益趋势。该研究为卵巢癌一线维持治疗策略提供了重要循证依据，尤其对HRD人群的治疗选择具有指导意义。
研究背景
卵巢癌是全球最致命的妇科恶性肿瘤，2020年占癌症死亡人数的4.7%，约70%的上皮性卵巢癌患者确诊时已处于晚期。目前，晚期卵巢癌的标准治疗为铂类化疗联合肿瘤细胞减灭术，对于治疗后达到完全缓解（CR）或部分缓解（PR）的患者，维持治疗是延长PFS、改善预后的关键环节。
现有维持治疗方案主要包括PARP抑制剂单药、抗血管生成药物（如贝伐珠单抗）单药或二者联合，但PARP抑制剂联合抗血管生成药物与PARP抑制剂单药的直接疗效对比证据匮乏，尤其在BRCA突变/HRD人群中的优效性尚未明确。氟唑帕利作为我国自主研发的口服强效PARP抑制剂，已获批用于铂敏感复发性卵巢癌治疗及维持治疗；阿帕替尼是口服血管内皮生长因子受体2（VEGFR-2）抑制剂，在多种晚期癌症中显示抗肿瘤活性，且两者联合在早期试验中展现出良好的耐受性和初步疗效。基于此，FZOCUS-1试验旨在填补这一临床空白，探索氟唑帕利±阿帕替尼作为一线维持治疗的价值。
研究设计
FZOCUS-1研究分为两个阶段：第一阶段为安全性导入阶段，第二阶段为随机、双盲、安慰剂对照的主要研究阶段。研究在中国57个研究中心开展，共纳入674例新诊断、FIGO III–IV期、一线铂类化疗后达CR/PR的卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者。患者按2:2:1比例随机分为三组：
联合组：氟唑帕利+阿帕替尼
单药组：氟唑帕利+安慰剂
安慰剂组：双安慰剂
治疗持续至疾病进展、出现不可耐受毒性或随机化后随访满2年。主要终点为盲态独立评审委员会（BIRC）评估的PFS，次要终点包括研究者评估的PFS、OS、安全性及患者报告结局（PRO）等。探索性终点为HRD状态与PFS的相关性。
研究设计
研究结果
截至2024年11月1日数据截止，中位随访时间为40个月。
疗效结果
整体人群PFS：
联合组、单药组、安慰剂组的中位PFS分别为26.9个月（95%CI：20.3-36.6）、29.9个月（95%CI：22.1-36.1）和11.1个月（95%CI：8.3-16.6）。与安慰剂相比，联合组HR=0.57（95%CI：0.44-0.75，单侧P<0.0001），单药组HR=0.58（95%CI：0.44-0.75，单侧P<0.0001），这表明氟唑帕利联合或不联合阿帕替尼作为维持治疗均具有显著的PFS获益。
整体人群PFS
按gBRCA1/2状态分层PFS：
gBRCA1/2突变：在此类预后通常更好的患者中，联合治疗与单药治疗显示出同样的卓越疗效。联合组的中位PFS为45.1个月（HR=0.50，95%CI：0.30-0.84，单侧P=0.0039），单药组为47.8个月（HR=0.51，95%CI：0.30-0.86，单侧P=0.0050），均显著优于安慰剂组的16.6个月。两组间无统计学差异（HR=1.11，95%CI：0.69-1.79）。
gBRCA1/2野生型：在更广泛的患者群体中，氟唑帕利也同样带来显著获益。联合组中位PFS为20.3个月（HR=0.61，95%CI：0.45-0.83，单侧P=0.0009）、单药组中位PFS为22.0个月（HR=0.60，95%CI：0.44-0.82，单侧P=0.0006），同样优于安慰剂的8.4个月，两组间疗效相当（HR=1.03，95%CI：0.79-1.34）。
按gBRCA1/2状态分层PFS（A:gBRCA1/2突变；B:gBRCA1/2野生型）
按HRD状态分层PFS：
HRD阳性（包括BRCA突变）：联合治疗并未显示出优于单药治疗的疗效。联合组与单药组的中位PFS分别为34.1个月与35.8个月（HR=1.09，95%CI：0.83–1.44），无统计学差异。安慰剂组为16.6个月。这提示对于HRD人群，在氟唑帕利基础上增加阿帕替尼并不能进一步改善PFS。
HRD阴性/HRP：联合治疗呈现获益趋势但未达统计学显著性。联合组中位PFS为16.6个月，优于单药组的11.0个月（HR=0.73，95%CI：0.45–1.19）。尽管未达到统计学显著性（可能与HRP亚组样本量较小有关），但这一数值上的差异（延长5.6个月）提示联合治疗可能为预后较差的HRP患者带来潜在获益，为未来研究指明了方向。
按HRD状态分层PFS（A:HRD；B:HRP）
OS：
三组OS均未成熟，36个月生存率分别为78.9%（联合组）、77.0%（单药组）和76.6%（安慰剂组），无显著差异。
表：OS
安全性结果
治疗相关不良事件（TRAEs）：联合组、单药组、安慰剂组的任何级别TRAEs发生率分别为97.8%、98.9%和94.1%，≥3级TRAEs发生率分别为48.7%、45.7%和7.4%，均以血液学毒性为主。
常见TRAEs：联合组最常见的≥3级TRAEs为贫血（10.8%）和高血压（10.4%）；单药组为贫血（23.8%）、血小板减少（12.6%）和中性粒细胞减少（11.5%）。高血压在联合组发生率显著高于单药组（34.2% vs 6.3%）。
治疗中断与剂量调整：联合组因TRAEs导致治疗中断的比例为14.5%，单药组为 8.9%，安慰剂组为0%；两组氟唑帕利的中位相对剂量强度均超过95%，阿帕替尼为96.1%，耐受性良好。
表：安全性总结
表：常见TRAEs
研究结论
FZOCUS-1试验作为首个头对头比较PARP抑制剂单药与PARP抑制剂联合抗血管生成药物一线维持治疗晚期卵巢癌的III期临床研究，为临床实践提供了高质量证据。FZOCUS-1研究的最终分析证实，氟唑帕利作为新诊断晚期卵巢癌的一线维持治疗，可显著延长PFS。联合阿帕替尼在HRD人群中未显示优势，但在HRP人群中具有潜在获益趋势。该研究为个体化维持治疗策略提供了重要依据，支持基于HRD状态进行精准治疗选择。
来源：肿瘤界
