苏春霞（上海市肺科医院，肿瘤综合诊治融合病房）
专家简介
苏春霞 教授
上海市肺科医院 肿瘤综合诊治病房主任
教授，主任医师，博士生/博士后导师
苏春霞教授深耕肺癌精准诊疗领域近20年，聚焦肺癌精准免疫靶向治疗、耐药机制与临床对策研究，创新性开展肺癌个体化综合治疗策略探索。
目前担任美中抗癌协会（USCACA）联席主席、国际肺癌协作组织多学科协作委员会（ISALC）委员，中国抗癌协会药物临床研究专委会秘书长兼常委，中华医学会肿瘤学分会青年委员、中国初保肿瘤临床转化研究专委会主任委员、杭州临床肿瘤研究会（HACO）国际临床研究分会主任委员、中国医疗保险研究会医保医疗技术专委会肿瘤学组副组长、CSCO患者教育专委会副主任委员、CSCO转化专委会/免疫治疗专委会常委、中国医促会肿瘤免疫治疗分会常委、上海市控制吸烟协会副会长，上海市研究型医院协会免疫治疗创新与转化专委会主任委员、上海市抗癌协会青年理事会副理事长；近五年主持国家重点研发计划1项、国家自然科学基金4项、省部级课题10余项，入选上海市优秀学术带头人及东方英才拔尖项目。以第一/通讯作者在Lancet Respiratory Medicine、Cancer Cell、STTT等国际顶尖期刊发表论文50余篇。研究成果获国家科技进步二等奖、中国抗癌协会科技奖一等奖、中国女医师协会五洲女子科技进步奖、上海市科技进步一等奖及"医树奖"一等奖等，构建了从基础研究到临床转化的科研创新体系。
2025年是肺癌诊疗模式持续深度变革的一年。非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）的治疗已全面进入全程管理和联合强化时代。围手术期的免疫联合化疗方案逐步确立新辅助的基石地位。晚期靶向治疗方面，埃万妥单抗联合兰泽替尼方案开始挑战第三代EGFR-TKI的统治地位。双特异性抗体开启了免疫治疗2.0时代，抗体药物偶联物和双特异性T细胞衔接器在免疫/靶向耐药后线肺癌诊疗中表现出有潜力的疗效。本文旨在回顾过去一年期间，上述关键领域取得的重大临床进展及其对未来诊疗指南的影响。
1. 可切除NSCLC围手术期治疗进展
1.1 围手术期免疫治疗进展
围手术期免疫联合化疗旨在通过尽早清除微转移灶来提高治愈率。CheckMate-816是一项随机、开放标签、国际性的III期临床试验。2022年，发表于《New England Journal of Medicine》的研究结果证实[1]，相较于单纯化疗，新辅助纳武利尤单抗联合化疗可显著改善可切除非小细胞肺癌患者的无事件生存期（Event-Free Survival，EFS）率和病理学完全缓解（Pathologic Complete Response，pCR）率。基于这一重要发现，纳武利尤单抗联合含铂双药化疗已经获得美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）以及中国国家药品监督管理局（National Medical Products Administration，NMPA）的批准，用于IB期（肿瘤直径≥4 cm）至IIIA期可切除NSCLC成人患者的新辅助治疗。CheckMate-816研究中设有一个双免队列聚焦纳武利尤单抗和伊匹木单抗联合治疗，2025年在《Journal of Clinical Oncology》杂志首次公布了CheckMate-816研究双免队列的数据，随访时间超过4年[2]，双免探索队列中，符合入组条件的患者按1:1比例随机分至新辅助双免治疗组（纳武利尤单抗 3 mg/kg，Q2W×3周期；联合伊匹木单抗 1 mg/kg，仅首周期给药一次）或新辅助铂类双药化疗组（对照组，Q3W）。疗效分析显示，尽管化疗组在早期阶段表现出一定的EFS优势，但两组EFS曲线在术后9个月发生交叉，随后双免组展现出更持久的远期获益：双免组中位EFS显著延长至54.8个月，而化疗组仅为20.9个月（HR=0.77）；两组的1年及3年EFS率分别为70% vs 64%和56% vs 44%。在病理缓解方面，双免组亦表现优异，其pCR率（20.4% vs 4.6%，OR=5.14）与MPR率（28.3% vs 14.8%，OR=2.15）均较化疗组实现大幅提升。尽管探索性数据表明，新辅助双免模式在提升生存率及病理缓解的同时，具有更低的高级别毒副作用，表现出良好的应用前景；但受限于双免队列提前关闭导致的样本量不足，且缺乏与“免疫+化疗”标准模式的直接头对头对比，该方案目前尚无法撼动现有新辅助免疫联合化疗的标准治疗地位。未来研究需聚焦于生物标志物的开发，通过精准筛选获益人群，进一步挖掘双免“去化疗”模式的临床应用价值。
作为首个证实“夹心饼”模式（新辅助联合辅助免疫治疗）临床获益的III期研究，AEGEAN研究采用度伐利尤单抗全程给药方案。结果显示，相较于安慰剂组，度伐利尤单抗组pCR率显著提升13.0%（17.2% vs 4.3%；P=0.000036），主要病理缓解（Major Pathological Response，MPR）率显著提升21.0%（33.3% vs 12.3%，P=0.000002）[3]。此外，中位随访25.9个月时，度伐利尤单抗组中位EF尚未达到，而安慰剂组为30.0个月（HR=0.69，95%CI：0.55-0.88）。2025在《Journal of Thoracic Oncology》杂志中公布的第二次中期分析结果显示，各亚组患者均可从度伐利尤单抗围术期治疗中获得EFS、pCR的显著改善[4]。2025年WCLC更新数据[5]，显示出利好的趋势（HR=0.89），且EFS获益在II期和III期患者中保持一致（HR分别为0.66和0.76）。欧洲药品管理局也基于EFS和pCR数据，推荐批准了该围手术期方案，为全球临床实践提供了新的标准选择。
KEYNOTE-671作为围术期“新辅助免疫联合化疗→手术→辅助免疫维持”的代表性III期研究，在 2025年公布的5年随访更新中显示[6]，帕博利珠单抗组的中位总生存（OS）尚未达到，安慰剂组为70.7个月，HR=0.74；两组的5年OS率分别为64.6%和53.6%。围术期帕博利珠单抗策略在OS及EFS方面的获益可长期维持，且在关键临床亚组（包括III期人群及不同PD-L1表达水平）中总体趋势一致。这一长期随访结论与AEGEAN研究的阳性成果相互佐证，共同确立了可切除NSCLC从“新辅助阶段性干预”向“围手术期全程管理”转型的循证医学基础。
1.2 辅助靶向治疗进展
基于ADAURA研究结果，奥希替尼已经成为IB-IIIA期EGFR敏感突变（19del或21L858R）的NSCLC患者术后辅助治疗标准方案。然而，对于已经完成36个月奥希替尼辅助治疗（完全切除术后±化疗）后复发进入晚期的EGFR突变NSCLC患者，再次使用奥希替尼治疗的疗效尚不明确。2025年ESMO会议上公布了ADAURA研究的一项回顾性扩展分析[7]，分析聚焦于复发模式和再治疗策略。数据显示，辅助治疗后复发的患者，大多仍为寡转移，且对再使用奥希替尼或联合局部治疗高度敏感，证实了辅助治疗并未催生广泛的获得性耐药。这一初步探索提示，在完成辅助靶向治疗后复发进入晚期的患者中，通过再活检明确分子状态，有助于识别仍携带原始EGFR突变（Ex19del/L858R）且未检出其他明确耐药机制的患者，这部分人群可能从奥希替尼一线治疗中获益。然而该分析为单中心、小样本回顾性研究，未设对照组，且随访时间较为有限，有待更大样本量的前瞻性研究进一步验证。
在术后辅助靶向治疗领域，国产原研三代EGFR-TKI阿美替尼凭借III期ARTS研究交出了优秀的循证成绩单。该研究针对214例完全切除术后的II-IIIB（T3N2M0）期EGFR突变（Ex19del/L858R）中国NSCLC患者，对比了阿美替尼与安慰剂的疗效。2025年AACR大会公布的随访结果显示[8]（中位随访27.6个月），阿美替尼组的中位无病生存期（DFS）尚未达到，而安慰剂组为19.4个月。阿美替尼显著降低了83%的疾病复发或死亡风险（HR=0.17；P<0.0001），且2年DFS率高达88.2%，远优于对照组的40.6%。亚组分析证实，无论肿瘤分期或突变类型，阿美替尼均表现出稳定一致的生存获益。在安全性维度，阿美替尼表现出优异的耐受性，未发现新的安全性信号。基于ARTS研究展现的临床价值，NMPA于2025年5月9日正式批准阿美替尼用于EGFR突变阳性NSCLC成人患者切除术后的辅助治疗。
在术后辅助治疗领域，针对ALK阳性NSCLC的探索呈现不同结果。III期ALINA研究通过头对头对比阿来替尼（600 mg BID）与标准化疗，展现了靶向辅助治疗的卓越价值。此前主要分析已示DFS显著获益（HR=0.24），此次2025年ESMO会议在四年中位随访的更新基础上披露更长期数据[9]。在约四年中位随访时（ITT：阿来替尼48.0个月；化疗47.4个月），研究的两个人群DFS均显示获益（分别对应HR 0.36与0.35）。尤为显著的是，针对ALK阳性肺癌易发生颅内转移的生物学特性，阿来替尼的中枢神经系统CNS-DFS在阿来替尼与化疗组分别为90.4%与78.1%，HR=0.37，与ALK阳性疾病易向脑部播散的生物学特征相呼应，提示术后阶段对中枢复发的有效延缓。OS方面，两组四年均处于>90%的高位，呈现“高位并行”的长期生存格局，为高危CNS转移的ALK阳性患者提供了实质性的临床治愈前景。与之形成鲜明对比的是2025年WCLC大会披露的III期E4512研究[10]。该研究评估了第一代ALK-TKI克唑替尼用于IIA-IIIB期术后患者的辅助治疗，结果显示克唑替尼组与观察组的中位DFS并无显著差异（72.8个月 vs 75.1个月，P=0.86）。这一阴性结果提示，并非所有在晚期阶段有效的ALK-TKI均能成功转化为早期辅助治疗的优势，进一步凸显了阿来替尼在早期辅助阶段不可替代的地位及其跨阶段疗效转化的独特性。
1.3 新辅助靶向治疗进展
作为针对EGFR突变可切除NSCLC新辅助治疗的里程碑式探索，NeoADAURA研究是一项全球性、3期、随机、对照、三臂研究，旨在评估新辅助奥希替尼±化疗相较于单纯化疗在II期~IIIB期（AJCC第8版）可切除EGFR突变NSCLC患者中的疗效及安全性。该研究纳入EGFRm（Ex19del/L858R）II-IIIB期可切除NSCLC患者，按1:1:1比例随机分配至奥希替尼（80 mg QD，用药时间≥9周）联合化疗（顺铂/卡铂+培美曲塞，3周期，Q3W）组、奥希替尼单药组（80 mg QD，用药时间≥9周）或单纯化疗组。2025年发表在JCO杂志上的研究结果表明[11]，在可切除II至IIIB期EGFR突变NSCLC患者中，新辅助奥希替尼（单药或联合化疗）展现出显著优势，MPR率显著提升（奥希替尼组26%/25% vs 化疗组2%），N2患者降期率超50%（化疗组仅21%）；手术完成率>90%（数值上明显高于化疗/化疗-免疫治疗的73%-83%），R0切除率>90%。尽管数据成熟度仅15%，含奥希替尼方案的EFS已呈现获益趋势（HR=0.50-0.73）。然而，该模式在临床转化中仍存争议。一方面，新辅助靶向治疗是否能转化为长期的OS获益仍需更长时间的随访验证；另一方面，相比于新辅助免疫治疗诱导的pCR深度，靶向药物在诱导病理学深度缓解方面的机制及效能差异，使得其在标准治疗方案中的确切定位仍待明确。综上所述，NeoADAURA研究虽为早期EGFR突变NSCLC的术前干预提供了一定的循证依据，但仍需审慎评估后续生存数据。
针对ALK阳性NSCLC的新辅助靶向治疗也在探索当中。ALNEO研究是一项旨在评估阿来替尼围手术期治疗（术前新辅助8周+术后辅助96周）在潜在可手术的局部晚期III期ALK阳性NSCLC患者中的疗效与安全性的II期、开放标签、单臂、多中心的研究。2025 ASCO报道ALNEO研究达到主要研究终点，15例患者（46%）达到了MPR（90%CI：31%-61%），4例患者（12%）达到了pCR（95%CI：3%-28%），显示了阿来替尼在术前降期、缩小肿瘤方面的强大效果，在最终接受手术治疗的患者中，86%实现了R0的切除；并且阿来替尼的安全性良好，新辅助治疗期间，仅3例患者（9%）发生≥3级不良事件。这一研究结果令人鼓舞，为可切除的III期ALK阳性NSCLC提供了一种“去化疗”的、高效低毒的围手术期治疗新模式，但是其确切的临床获益仍需要扩大人群的III期试验以及长期的OS随访进行验证。
2. 局部晚期不可切除NSCLC的治疗进展
局部晚期不可切除III期NSCLC处于潜在治愈与系统性治疗之间的关键阶段。长期以来，同步放化疗（concurrent chemoradiotherapy，cCRT）后序贯免疫巩固治疗构成该人群的标准治疗策略，其中PACIFIC研究确立了度伐利尤单抗在不可切除III期NSCLC中的维持治疗地位。然而，既往亚组分析及真实世界研究一致提示[12]，EGFR突变NSCLC患者从免疫巩固治疗中获得的临床获益相对有限，其疾病进展更倾向于以远处转移及中枢神经系统复发为主要模式，提示该人群在现有治疗框架下仍存在明显的治疗空白。
在此背景下，2025年公布更新结果的LAURA研究为EGFR突变不可切除III期NSCLC提供了具有实践指导意义的循证依据。LAURA研究是一项全球多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期临床试验，纳入完成根治性同步放化疗且未出现疾病进展的EGFR敏感突变（Ex19del或L858R）患者，随机接受奥希替尼或安慰剂作为巩固治疗。研究结果表明[13]，奥希替尼治疗可显著延长患者的无进展生存期（Progression-Free Survival, PFS），相较于安慰剂组，奥希替尼组显著延长了患者的中位PFS（39.1个月 vs 5.6个月，HR=0.16，P＜0.001），疾病进展或死亡风险下降达84%。2025年LAURA研究的最新OS数据显示[14]，尽管OS数据尚未成熟，但已观察到OS获益趋势，奥希替尼组和安慰剂组的中位OS分别为58.8个月 vs 54个月（HR=0.67，95%CI：0.40-1.14），进一步支持该策略的长期价值。
值得关注的是，LAURA研究同期开展了基于超敏肿瘤特异性ctDNA的微小残留病灶（minimal residual disease，MRD）探索性分析[15]。结果显示，无论放化疗后MRD状态如何，患者均可从奥希替尼巩固治疗中获益，但MRD清除仅观察于接受奥希替尼治疗的患者。
3. 晚期NSCLC靶向治疗进展
EGFR突变NSCLC一线治疗长期由第三代TKI主导。2025年，双特异性抗体和TKI的联合治疗凭借OS获益，首次挑战了三代EGFR-TKI的“金标准”地位。
3.1 EGFR敏感突变的治疗突破
III期MARIPOSA研究[16]探索了埃万妥单抗+兰泽替尼相比奥希替尼一线治疗EGFR经典突变（Ex19del或L858R）晚期NSCLC患者的临床获益。今年发表在NEJM的最终OS数据结果显示[17]，埃万妥单抗+兰泽替尼组的中位OS超4年，相比奥希替尼组延长超1年，中位OS至少达到48.7个月，显示出具有统计学显著和临床意义的改善（HR=0.75，P<0.005），是目前三期临床研究中，最低OS HR，并且在亚洲亚组中观察到一致的OS获益趋势（HR=0.75）。亚组分析显示，亚洲亚组与总人群具有一致OS获益趋势，埃万妥单抗+兰泽替尼相比奥希替尼组的死亡风险降低了25%（HR=0.75）。结合当前研究进展，目前第三代EGFR-TKI尚未报告在亚洲EGFR经典突变晚期NSCLC一线治疗领域的OS显著获益数据，埃万妥单抗+兰泽替尼作为经III期临床研究证实在亚洲亚组人群中取得OS显著获益的靶向疗法，具有突破性临床意义。在PFS获益方面，2023年ESMO Aisa大会披露的亚洲人群PFS数据表明，埃万妥单抗+兰泽替尼能为EGFR经典突变晚期NSCLC初治患者带来长达27.5个月的中位PFS，较奥希替尼组显著延长了9.2个月（HR=0.65）。这些数据将共同支持埃万妥单抗+兰泽替尼联合方案在包括中国患者在内的亚洲人群中的广泛应用。2025年8月5日，NMPA正式批准埃万妥单抗联合兰泽替尼用于具有EGFR突变（Ex19del或L858R）局部晚期或转移性NSCLC成人患者的一线治疗。这一联合疗法的获批标志着EGFR敏感突变晚期NSCLC一线治疗领域正式迈入“双抗治疗”新时代，可惠及更多中国肺癌患者。
2025年9月6日，世界肺癌大会（WCLC）公布了FLAURA2研究最终OS分析结果[18]。结果显示，一线奥希替尼联合化疗对比奥希替尼单药可以为EGFR突变晚期NSCLC患者带来显著的OS获益近10个月，中位OS长达近4年，该结果奠定了“靶化联合”作为EGFR突变晚期NSCLC的一线治疗新标准。奥希替尼联合铂类化疗的III期研究显示，联合方案的中位PFS达到了25.5个月，对比单药的16.7个月有显著延长（HR=0.62）。虽然OS数据尚未完全成熟，但其在脑转移患者中展现的卓越颅内疗效（中位颅内PFS：25.4个月 vs 22.2个月）使其成为高危患者的选择方案。
针对EGFR敏感突变（Ex19del/L858R）局部晚期或转移性NSCLC的一线治疗，由中国60家中心共同参与的III期AENEAS2研究[17]提供了强有力的循证支持。该随机对照研究旨在对比阿美替尼联合含铂双药化疗与阿美替尼单药的临床获益。主要研究终点显示，联合治疗组的中位PFS显著延长至28.9个月，较单药组实现了10个月的绝对生存获益，且HR显著降至0.47（P<0.0001），展现了卓越的协同增效作用。在安全性评估方面，AENEAS2研究显示出优化的耐受性特征，相较于同类研究（如FLAURA2）所披露的数据，阿美替尼联合化疗方案表现出更优的安全性记录。这一发现为EGFR-TKI联合化疗的一线治疗模式提供了更具临床推广意义且安全可控的选择。目前，NMPA已基于AENEAS2研究的积极成果，正式批准了该方案的一线治疗适应症，并于明年1月1日起正式纳入国家医保。
3.2 EGFR难治性突变的治疗进展
EGFR exon20ins突变患者约占NSCLC患者的2%–3%，约占所有EGFR突变型NSCLC患者的12%；目前已发现100多种变异亚型。舒沃替尼在多项既往接受过治疗的EGFR exon20ins突变NSCLC研究中已获评估，确认客观缓解率为45.5%–60.8%。2025年JCO杂志报告了WU-KONG1B研究的数据结果[19]。WU-KONG1B研究是一项国际多中心、II期、剂量随机、舒沃替尼单药治疗试验，纳入局部晚期或转移性且既往至少接受过一线系统治疗的EGFR exon20ins突变NSCLC患者。最新的汇总分析显示，其在亚洲人群中的ORR超过60%，且对CNS病灶的客观缓解率（ORR）达到50%，填补了口服药领域的空白。舒沃替尼也凭借优异的疗效和安全性在2025年7月2日由FDA加速获批，成为目前全球首个且唯一在美获批的EGFR Exon20ins的非小细胞肺癌国产创新药。
SACHI研究针对EGFR靶向治疗失败后出现MET扩增的患者，采用MET抑制剂赛沃替尼联合奥希替尼的双靶方案与标准化疗进行对比。研究结果显示[20]，双靶方案显著延长了意向治疗（ITT）人群的PFS期，为8.2个月对比4.5个月，并提高了缓解率。但值得注意的是，在1/2代EGFR-TKI经治患者中，双靶方案带来的PFS期更长，为9.8个月，但3代EGFR-TKI经治亚组人群的PFS期打了“折扣”，为6.9个月。此外，OS数据仍在随访更新中，期待看到OS期的延长，给患者带来真正的获益。
3.3 KRAS G12C的靶免治疗
对于KRAS G12C突变的肺癌患者，尽管靶向治疗在一定程度上有效，但PFS期仍不理想，通常仅为6个月~9.2个月。KRYSTAL-7研究[19]主要探索了阿达格拉西布（Adagrasib）联合帕博利珠单抗作为晚期/转移性KRAS G12C突变NSCLC患者的一线治疗临床疗效及安全性。2025年ASCO年会中，KRYSTAL-7 II期研究首次披露了生存数据。在纳入149例KRAS G12C突变的晚期患者一线治疗过程中，患者接受Adagrasib（400 mg，口服，每日两次）联合帕博利珠单抗（200 mg，静脉注射，每3周一次）。在中位OS随访时间22.8个月的背景下，研究结果整体ORR为44.3%，中位DoR为26.3个月，PFS达11个月，18个月PFS率为37.6%。中位OS为18.3个月，18个月OS率为51.8%。无论PD-L1表达水平如何，联合治疗均展现一定疗效，PD-L1高表达人群收益更为明显。虽然由于靶免联合导致的3级以上不良反应更多，但尚可控。更高效、更低毒的KRAS靶向药不断面世，大大提高了一线靶免联合成为优选方案的可能，为后续研究提供了新的思路。
4. 免疫治疗新纪元
4.1 双特异性抗体开启新时代
双特异性抗体（bispecific antibodies，bsAbs）作为一种新兴的治疗手段，通过同时靶向两个不同的抗原或免疫细胞，展现出独特的治疗潜力，成为肺癌治疗领域的研究热点。目前，多种双特异性抗体在肺癌治疗中显示出显著的临床潜力。
2024年5月24日，依沃西单抗（Ivonescimab）基于HARMONi-A研究关键结果——该研究是全球首个在肺癌领域取得阳性结果的PD-1/VEGF 双抗III期临床试验，正式获NMPA批准上市，标志着依沃西单抗成为全球首个获批的免疫+抗血管双特异性抗体新药，开启了肺癌双靶点联合治疗的新时代[21]。2025年11月7日，HARMONi-A研究的OS最终分析结果显示[22]，依沃西单抗联合化疗在总生存期方面显示出积极结果，中位OS为16.8个月对14.1个月，达到统计学显著性差异，HR=0.79（95%CI：0.58-0.95），P=0.019。安全性方面依沃西单抗联合治疗耐受性良好。在“免疫+抗血管”双抗模式如何精准匹配优势人群、以及对比现有标准疗法的成本效益比等方面，仍需更多前瞻性证据予以佐证。尽管如此，HARMONi-A研究的探索为双抗药物在全球肺癌领域的临床应用奠定了重要基础，其未来的标准地位仍有赖于国际前瞻性临床研究和大规模真实世界数据的进一步验证与完善。
4.2 新靶点抑制剂联合免疫初显潜力
2024年发表于《Science》的两项重磅研究表明[23,24]，JAK抑制剂联合抗PD-1单抗具有协同效应，这一联合策略不仅在血液肿瘤中展现出逆转耐药的潜力，也在NSCLC一线治疗中通过协同作用显著延长了患者生存，提示其在实体瘤治疗中具有突破性前景。JAK抑制剂通过抑制JAK/STAT信号通路，可能降低肿瘤微环境中的免疫抑制性细胞因子（如IL-6），从而提高PD-1的疗效。来自国内的一项JACKPOT37（JAK-I）研究，聚焦全新JAK-STAT信号通路，尝试以高选择性JAK1抑制剂戈利昔替尼联合抗PD-1单抗的创新疗法[5]，探索破解NSCLC免疫耐药的新路径。该研究在2025年世界肺癌大会（WCLC）上首次公布初步结果[25]，戈利昔替尼150mg剂量组安全性良好，不良事件均为1-2级，未观察到剂量限制性毒性（DLT），将纳入更多患者以进一步验证这一创新方案的疗效。在NSCLC一线免疫治疗中，联合JAK抑制剂展现出协同抗肿瘤效应、延缓耐药并体现长期生存潜力，目前已有多种JAK抑制剂在研或上市，高选择性JAK1抑制剂联合抗PD-1单抗可“重启”机体免疫系统、逆转免疫耐药，有望填补NSCLC免疫耐药后的治疗空白，也可能树立“新机制驱动型联合治疗探索”新范例。
5. 抗体药物偶联物前沿进展
ADC药物通过将高毒性药物精准投递到高表达特定靶点的肿瘤细胞，在2025年不仅改变了后线治疗的格局，并开始冲击一线治疗。
2025年WCLC报告了TROPION-Lung01研究中Dato-DXd在驱动基因阴性晚期/转移性NSCLC患者颅内疗效的更新数据[26]，进一步夯实了Dato-DXd在脑转移人群中的治疗获益。研究结果表明，在脑转移未经治疗/经放疗后进展且存在可测量病灶的患者（27例）中，Dato-DXd组经CNS BICR确认的客观缓解率（cORR）为38%，其中6%的患者实现完全缓解（CR）；而多西他赛组为0。两组的CNS疾病控制率分别为88%和36%。对于基线伴有脑转移的NSCLC患者，Dato-DXd相较于多西他赛在颅内抗肿瘤活性和PFS获益方面均更具优势。这与既往以DXd为基础的ADCs在多种实体瘤治疗中观察到的结果一致，支持Dato-DXd作为NSCLC脑转移患者的潜在治疗选择。
ASCO大会再次公布TROPION-Lung02研究靶向TROP2的ADC Dato-DXd联合帕博利珠单抗±铂类化疗（双联方案或三联方案）一线治疗驱动基因阴性晚期NSCLC的主要分析结果[27]，从疗效结果来看，Dato-DXd联合帕博利珠单抗±铂类化疗在晚期NSCLC患者中展现了持久的抗肿瘤活性，其中双联方案组和三联方案组确认的客观缓解率（ORR）分别为54.8%和55.6%，中位缓解持续时间（DoR）分别为20.1个月和13.7个月，中位PFS分别为11.2个月和6.8个月。此外，两种治疗方案在不同PD-L1表达亚组中均观察到疗效（双联方案ORR：PD-L1<50%组53.3%，PD-L1≥50%组100%；三联方案ORR：PD-L1<50%组55%，PD-L1≥50%组 60%）。进一步证实，Dato-DXd联合帕博利珠单抗±铂类化疗具有持久的抗肿瘤活性，在高和低PD-L1表达亚组中均有疗效，且联合治疗的耐受性符合预期。其TROP2 NMR探索性分析结果进一步显示，与TROP2 NMR-患者相比，TROP2 NMR+患者的PFS和OS获益均更优，这或许将有助于我们更好地理解联合治疗的适用人群，从而实现更精准的治疗。
2025年3月10日，NMPA正式批准SKB264用于经EGFR-TKI和含铂化疗治疗失败的局部晚期或转移性EGFR突变NSCLC。这一突破使SKB264成为全球首个获批肺癌适应症的TROP2 ADC药物，填补了经前线多重治疗后耐药患者的临床空白：2025年ESMO大会披露的III期OptiTROP-Lung04研究（二线序贯）[28]数据显示，在EGFR-TKI进展后的NSCLC患者中，SKB264对比含铂化疗将中位PFS延长至8.3个月（对比化疗组的4.3个月），死亡风险降低40%（HR=0.60），确立了其作为驱动基因突变肺癌二线及以后治疗的标准方案潜力。一线联合方案OptiTROP-Lung01/07研究结果显示[29]，SKB264联合免疫抑制剂（如KL-A167或帕博利珠单抗）或联合奥希替尼在一线治疗中的探索表现出强劲的抗肿瘤活性。早期数据显示，联合方案在PD-L1不同表达水平的人群中均有获益，相关III期全球临床试验正在快速推进中。随着未来其在一线治疗、围手术期管理以及不同分子分型患者中的深入探索，SKB264有望从后线补救治疗向肺癌全病程管理进阶，成为ADC时代肺癌精准治疗的选择方案之一。
Iza-bren是一种可同时靶向EGFR和HER3的双特异性ADC。其在结构设计上采用 EGFRxHER3双特异性抗体（SI-B001）、基于四肽的可裂解连接子和高强度拓扑异构酶Ⅰ抑制剂（Ed-04，喜树碱衍生物），相较于单一靶向 EGFR或HER3的ADC展现出更强的肿瘤抑制作用[30]。既往公布的I期研究结果显示，iza-brenEGFR野生型NSCLC、EGFR突变型NSCLC、鼻咽癌等局部晚期或转移性实体瘤患者中具有良好的安全性和令人鼓舞的抗肿瘤活性[30]。2025年ASCO年会进一步公布了iza-bren在具有经典EGFR突变外的驱动基因变异（GA）的局部晚期或转移性NSCLC和局部晚期或转移性SCLC中的I期临床探索[31]。研究结果显示，iza-bren展现出极具前景的抗肿瘤活性，整体ORR达到46.2%，DCR达到85.9%，中位PFS为7.0个月。且iza-bren在多种驱动基因变异NSCLC中均显示出深度且持久的缓解，其中EGFR 20外显子插入突变/非经典EGFR突变患者的cORR为69.2%，DCR为92.3%，中位DoR尚未达到，中位PFS为10.5个月；HER2突变患者的cORR为52.9%，DCR为100%，中位DoR为5.7个月，中位PFS为7.5个月。未来期待随着更多研究结果的公布，进一步夯实iza-bren的疗效获益，推动肿瘤治疗取得新突破。
6. 总结与未来展望
2025年是肺癌诊疗领域向全程管理和联合强化迈进的一年，诸多里程碑式的临床数据驱动了诊疗模式的深刻变革。肺癌诊疗的未来将是高度整合与个体化的系统。多模式联合（如ADC、双抗、TKI和细胞毒性药物的理性联合）方案将不断推陈出新。此外，人工智能和影像组学将更深度地融入诊疗流程，辅助早期诊断、预测疗效和监测毒性，实现诊疗的智能化。总体而言，这些革命性进展正将肺癌的五年生存率推向新的历史高度，促进肺癌的综合诊疗方式向一个可长期管理的慢性疾病迈进，持续提高治愈率和患者的长期生活质量。
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编辑：lagertha
审核：苏春霞教授
来源：肿瘤界
