乳腺癌是全球女性中发病率最高且癌症相关死亡率居首的恶性肿瘤。人表皮生长因子受体2阳性（HER2+）乳腺癌约占所有乳腺癌病例的15%-20%，其特征是HER2蛋白过表达，并与肿瘤侵袭性和不良预后相关。近年来，针对HER2的靶向治疗（如单克隆抗体、酪氨酸激酶抑制剂和抗体药物偶联物[ADC]）显著改善了此类患者的预后，使HER2+乳腺癌转变为一种更可控的亚型。新一代ADC通过优化连接子和载荷进一步提升了靶向特异性和疗效，ADC的快速迭代与创新潜力突显了其在HER2+乳腺癌未来治疗中的关键作用。

临床试验已经证明了新型ADC的疗效，以T-DXd为例，它在HER2+、HER2低表达以及HER2超低表达肿瘤中都取得了显著疗效。然而，仍有相当数量的患者无法从此类治疗中获益，且ADC的“过度应用”可能引发严重副作用（如致残性肺毒性）。因此，迫切需要与疗效相关的生物标志物和预测工具来指导这些新型ADC的精准应用。

为实现HER2+乳腺癌中新型抗HER2 ADC的精准应用，研究团队基于II期FASCINATE-N试验（NCT05582499）的HER2+乳腺癌队列开展了一项转化研究。FASCINATE-N试验为优化新辅助治疗方案搭建了平台，并为临床试验衍生的转化研究提供长期稳定的支持。该试验的HER2+乳腺癌队列中，患者随机分配接受：8周期新辅助SHR-A1811方案 vs 6周期标准PCbHP方案。SHR-A1811由曲妥珠单抗通过可降解连接子与新型拓扑异构酶I抑制剂载荷SHR9265偶联而成，药物/抗体偶联比（DAR）为5.7。值得注意的是，近期研究显示SHR-A1811在HER2表达的乳腺癌显示出了良好的疗效，在晚期HER2+乳腺癌的客观缓解率（ORR）达76.3%，HER2低表达乳腺癌中ORR达60.4%，这使得它成为研究新型抗HER2 ADC的理想方案。

本研究旨在探索与新辅助SHR-A1811治疗敏感性相关的患者独特特征，以指导其精准临床应用。

研究示意图

本研究为一项预先设定的转化研究，基于II期新辅助FASCINATE-N试验中接受SHR-A1811治疗的HER2+乳腺癌患者队列，利用DNA/RNA测序、计算病理学和单细胞原位空间成像技术，以识别治疗相关生物标志物。

研究结果显示：激素受体（HR）阴性亚组：免疫细胞（即肿瘤浸润淋巴细胞[TILs]），尤其是细胞毒性T细胞的比例越高、浸润程度越深，治疗反应越好。HR阳性亚组：HER2强阳性肿瘤细胞的紧密聚集（而非均匀分布）与较低缓解率和HER2管腔样亚型（HER2-LUM）有关，该亚型与HR+/HER2-更为相似。

为更好将上述发现应用于指导药物治疗，研究团队开发了一个具有临床实用性的预测模型，该模型能够基于临床病理特征和病理图像，预测对SHR-A1811以及其他新型ADC的新辅助治疗反应。其在训练集和验证集中的曲线下面积（AUC）分别达到0.95和0.86，证明了模型的良好性能。

总之，该研究首次系统地揭示了肿瘤空间特征对新一代抗HER2 ADC药物疗效的影响，为进一步研究该类药物的敏感和耐药机制奠定了基础。同时，该研究结合人工智能技术，建立了首个可以准确预测新一代抗HER2 ADC药物疗效的模型，为这类新型药物的精准应用提供了参考工具。