苏壬春 王育生 山西医科大学第一医院肿瘤消化科，山西太原 030001
通信作者：王育生，Email：wangyusheng@sxmu.edu.cn
引用本文：苏壬春, 王育生. 整合医学引领突破：嵌合抗原受体T细胞疗法在消化道肿瘤治疗中的研究进展与展望[J]. 中国药物与临床, 2026, 26(1)：4-11.
专家简介 王育生 教授 山西医科大学第一医院主任医师、肿瘤学博士、博士生导师、肿瘤消化科主任、药物临床试验(GCP)办公室副主任。中国临床肿瘤学会(CSCO)理事；国家肿瘤质控中心胃癌质控专家委员会委员；中国研究型医院学会肿瘤学专委会常委；北京癌症防治学会食管癌、结直肠癌专委会常委；CSCO胰腺癌、胃肠间质瘤、胆道肿瘤、临床研究专委会委员；中国抗癌协会(CACA)整合肿瘤肾脏病专委会、食管肿瘤整合康复专委会常委；CACA肿瘤肝脏病学专委会、多学科会诊(MDT)专委会、信息化管理专委会委员；中国医师协会肿瘤医师分会多原发/不明原发灶肿瘤学组组员；中国医药创新促进会抗肿瘤药物临床研究专委会委员；山西省医学会消化病学专委会消化肿瘤学组组长；山西省医师协会肝病医师分会肝癌学组组长；山西省老年医学学会肿瘤整合医学分会会长；山西省抗癌协会肿瘤异质性与个体化治疗委员会主任委员；山西省抗癌协会肿瘤临床试验专委会、食管癌专委会、肿瘤胃肠病学专委会、肿瘤整体评估专委会副主任委员；山西省医师协会肝病医师分会青委会副主任委员；山西省健康管理学会健康教育专委会副主任委员；山西省老年医学学会胃肠间质瘤分会、临床营养分会副会长；山西省生物工程学会转化医学专委会副主任委员。
【摘 要】 整合医学推动消化道肿瘤治疗模式革新。我国胃癌等消化道肿瘤发病率与死亡率居高不下，嵌合抗原受体T细胞(chimeric antigen receptor T-cell，CAR-T)疗法为其带来新的希望，该疗法在血液肿瘤中疗效显著，但受实体瘤抗原异质性、免疫抑制微环境限制，临床应用存在瓶颈，需要融入多学科体系突破。消化道肿瘤CAR-T治疗已获关键进展，Claudin18.2是胃癌核心靶点，其中人表皮生长因子受体2(HER2)、癌胚抗原等靶点的CAR-T疗法亦在探索中。联合治疗是核心策略，CAR-T与白细胞介素(IL)-12、程序性死亡配体-1(PD-1)抑制剂联用可增强疗效，纳米技术助力精准递送。医工结合通过CRISPR-Cas9编辑重塑T细胞表型、构建抗转化生长因子β(TGF-β)CAR-T等优化功能，与手术、腹膜内给药联用可提升腹膜转移肿瘤疗效。目前CAR-T仍面临靶点阳性人群占比低、成本高、毒性及疗效不稳等问题，未来需建多学科团队，以“靶点精准定位-医工技术赋能-多疗法协同-临床转化落地”为路径，推动其从挽救治疗向一线联合治疗跨越，助力肿瘤治疗迈入精准化新阶段。 【关键词】 整合医学；消化道肿瘤；嵌合抗原受体；胃肠肿瘤 基金项目：中央引导地方科技发展资金项目(YDZJSX2025D069)
整合医学 (holistic integrative medicine，HIM)将人体视为一个整体，将医学各领域最先进的知识和理论以及临床各专业最有效的实践有机地结合起来，是医学未来发展的必要方向[1-2]。随着HIM的概念和实践在肿瘤学界的广泛推广[3]，实体瘤治疗逐渐进入HIM时代，肿瘤HIM大会在多地举办[4]，中国抗癌协会肿瘤HIM多瘤种相关指南发布[5-6]。 据流行病学统计，2022年，中国癌症新发病例482.47万例，死亡257.42万例[7]，中国总体恶性肿瘤死因前5位为肺癌、肝癌、胃癌、结直肠癌和食管癌，消化系统肿瘤占中国全部恶性肿瘤死亡病例的67.5%，防治紧迫[8]。 嵌合抗原受体T细胞(chimeric antigen receptorT-cell，CAR-T)疗法在血液系统肿瘤中成功验证细胞免疫潜力[9]，但实体瘤的有效性受到包括抗原异质性和肿瘤微环境(tumor microenvironment，TME)的免疫抑制[2]。为提高CAR-T细胞在实体瘤中的疗效，增强T细胞持久性和细胞毒性[10]、重新编程TME或CAR-T细胞[11]、靶向多种抗原和利用创新的同种异体CAR-T细胞制造等策略具有重要意义[12]。实体瘤的复杂性要求其跳出单药治疗模式，将CAR-T疗法与免疫检查点抑制剂、分子靶向治疗及其他局部治疗方式相结合，能有效克服TME局限性[13]。CAR-T疗法融入多学科体系可以突破单药治疗效果局限的瓶颈[14]。 本综述以肿瘤HIM为核心框架，提出“靶点精准定位-医工技术赋能-多疗法协同-临床转化落地”的四维整合创新路径，以CAR-T在胃癌、结直肠癌、食管癌等主要消化道肿瘤治疗中的应用为核心，系统解析CAR-T治疗现状、细胞医工改造策略、手术/免疫/靶向/局部治疗等多手段的协同机制及临床转化价值，明确HIM视角下CAR-T突破消化道肿瘤治疗瓶颈的学术思路与实践方向。
1 消化道肿瘤CAR-T治疗的HIM现状
1.1 核心靶点精准定位奠定整合治疗基础 靶点选择是CAR-T融入肿瘤整合治疗的前提[15]，目前研究聚焦于特异性高、疗效佳的靶点，以胃癌为例，Claudin18.2靶点基因的突破最为显著。该抗原在胃癌发生时表位暴露，正常组织中表达极少，是理想靶点。在一项多中心、随机对照Ⅲ期临床研究(NCT0354397)中，Claudin18.2阳性、人表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor 2，HER2)阴性、局部晚期不可切除或转移性胃或胃食管交界腺癌患者中，与安慰剂+mFOLFOX6相比，用佐妥昔单抗靶向Claudin18.2可显著延长无进展生存期和总生存期，但存在不良反应较突出、适用人群受限、成本高与耐药相关问题[16]。研究显示，靶向Claudin18.2的CAR-T药物舒瑞基奥仑赛注射液(satri-cel，也称为CT041)Ⅱ期随机对照试验(NCT04581473)显示对二线治疗失败的晚期胃癌患者中位无进展生存期达3.25个月，优于标准治疗的1.77个月，且能降低63%的疾病进展风险，客观缓解率达22%，远超对照组的4%，安全性方面，CT041组细胞因子释放综合征(cytokine release syndrome,CRS)发生率为93.2%，但多为1~2级(88.1%)，3级CRS发生率仅5.1%，无4~5级CRS发生，神经毒性发生率为13.6%，均为1~2级，未出现治疗相关死亡[17]。此外，其他消化道肿瘤靶点的研究也在推进中，癌胚抗原(carcinoembryonic antigen,CEA)在结直肠癌中阳性率达70%~80%，Fan等[18]开发了一种逆转录病毒嵌合抗原受体(CAR)构建体，其中包含具有Bcl-xL基因的CEA靶向CAR，并测试了抗CEA CAR-T细胞免疫治疗结直肠癌。在体内体外，抗CEA CAR-T细胞的过继细胞转移显著增强了CAR-T细胞在肿瘤组织中积累的能力，一项“应用CEA CAR-T细胞疗法，治疗CEA阳性转移性结直肠癌”的Ⅰ期临床试验(NCT02349724)，在CEA阳性转移性结直肠癌患者中耐受性良好，且半数以上接受治疗的患者评估为稳定，2例稳定超过30周[19]。上皮细胞黏附分子(EpCAM)在干细胞和循环肿瘤细胞上表达，并与肿瘤复发转移密切相关，是包括消化道肿瘤等实体瘤的诊断标志物，在一项Ⅰ期临床研究(NCT02915445)中，纳入多例结直肠癌、胃癌EpCAM高表达患者，2例患者为部分缓解。3例患者显示>23个月的无进展生存期，其中1例患者在输注后200d经历了2年无进展生存期，可检测到CAR-T细胞，安全性仅1例患者(8.3%)发生可逆性3级白细胞减少[20]。黏蛋白1(mucin 1,MUC1)[21]等靶点也在探索中，MUC1在肿瘤中显著扩增，阻碍免疫细胞进入和与抗原结合。靶向HER2的CAR-T在体外实验中可清除阳性胃癌细胞系[22]，HER2蛋白在高比例的癌症病例中过表达，并影响癌症干细胞亚群的维持，其被用作HER2阳性胃癌患者的临床治疗靶点。研究结果表明，表达增加的中央记忆表型的扩增CAR-T细胞被HER2抗原的特异性识别以主要组织相容性复合物(major histocompatibility complex，MHC)非依赖性方式激活，并有效杀死了患者来源的HER2阳性胃癌细胞[23]。CAR-T细胞疗法具有良好的临床疗效，一项Ⅰ期临床试验(NCT01935843)评估HER2 CAR-T治疗晚期胆道癌和胰腺癌患者的安全性和有效性，纳入HER2阳性(>50%)的晚期胆道癌和胰腺癌，在经过白蛋白结合型紫杉醇联合环磷酰胺治疗后给予输注CART-HER2细胞，无进展生存时间是4.8个月(1.5~8.3个月)，安全性方面，包括1例3级急性发热综合征和1例转氨酶升高外、1例因胃窦转移导致的出血，提示HER2靶向CAR-T细胞治疗在抗肿瘤过程中有较好的有效性，同时可能存在一定风险[24]。 1.2 多疗法协同CAR-T破解消化道肿瘤治疗瓶颈 消化道肿瘤的免疫抑制性肿瘤微环境、肿瘤异质性等问题，单靠CAR-T难以彻底解决，联合治疗成为HIM的核心思路[25]。一方面，CAR-T与免疫调节剂联合，如Chi等[26]将靶向CEA的CAR-T与重组人白细胞介素(IL)-12联合，分别对胰腺癌、胃癌、结直肠癌细胞，并对上述瘤种的移植瘤小鼠进行研究，证实IL-12显著提升了CAR-T细胞的活化、增殖能力和细胞毒性；一项单臂、开放标签、Ⅰ期临床试验(NCT03874897)，开展了与抗程序性死亡受体1(PD-1)抑制剂联合的相关探索，期望改善肿瘤微环境的免疫抑制状态，主要终点是安全性，没有报告剂量限制性毒性、免疫效应细胞相关神经毒性综合征，CRS均为1~2级；总缓解率(ORR)为40.0%(6/15)，疾病控制率(DCR)为86.7%(13/15)；具体而言，6例患者达到部分缓解(PR)，7例疾病稳定(SD)，2例疾病进展(PD)，未报告完全缓解(CR)[27]。另一方面，结合纳米技术等创新手段，有研究开发类似BiCD30/5-GF的纳米颗粒策略用于胃癌治疗，靶向表达成纤维细胞生长因子受体4(FGFR4)的肿瘤细胞，这类技术可辅助CAR-T精准递送药物，增强局部治疗效果，减少全身毒性[28]。 1.3 制约CAR-T整合治疗困境 首先适合CAR-T治疗的靶点阳性人群占比不高，如Claudin18.2高表达且符合治疗阈值的胃癌患者仅35%~38%[29]，HER2阳性患者仅占晚期胃癌的12%左右[30]，多数患者暂无法受益于现有CAR-T疗法。其次技术与成本壁垒高，当前CAR-T多为自体细胞制备，流程复杂、耗时久，且通用型CAR-T仍在研发中，高昂的成本让很多患者难以承担[31]。此外，毒性反应管控难度大，CAR-T细胞治疗存在CRS、神经毒性和中靶脱瘤毒性三大毒性问题，治疗中虽satri-cel的CRS多为轻度[17]，但部分靶点的CAR-T仍可能出现中靶脱瘤毒性等问题，有研究揭示了淋巴细胞功能相关抗原-1(LFA-1)及迟现抗原-4(VLA-4)信号通路在CAR-T细胞治疗中引发的“中靶脱瘤毒性”的关键作用及其发生机制。通过同时敲除CAR-T细胞中的P选择素糖蛋白配体1(PSGL-1)、CD11a及CD49d，降低毒性并增强了CAR-T细胞的记忆性功能[32]。最后是疗效稳定性不足且耐药机制复杂，肿瘤异质性易导致抗原逃逸，部分患者治疗后可能出现靶标丢失，使CAR-T失效，而双靶点CAR-T细胞治疗，成为提高血液系统恶性肿瘤治疗效果的新策略[33]。同时，不同患者的免疫状态差异大，也会影响CAR-T细胞的存活和产生的抗肿瘤反应，这些都需要通过整合基因检测、免疫评估等手段精准筛选患者并调整方案[34]。
2 HIM下的细胞工程学优化
2.1 重塑T细胞功能表型 在癌症中，CD8+T细胞持续暴露于抗原信号。这种过度和结构性的信号会导致T细胞功能的恶化，称为“耗竭”，有研究表明，核受体家族4A(NR4A)和胸腺细胞选择相关高迁移率族盒蛋白(TOX)转录因子与耗竭表型密切相关。然而，包括干细胞记忆T细胞在内的早期记忆T细胞的增加对于T细胞的持久性和有效的肿瘤杀伤至关重要，特别是CAR-T细胞疗法[35]。CRISPR-Cas9基因编辑为增强人类T细胞对抗癌症的天然能力提供了一个强大的工具，有一项Ⅰ期临床试验(NCT0339448)，通过对癌症患者的T细胞基因进行编辑，从而提高T细胞的抗肿瘤免疫力[36]。对临床使用的抗CD19 CAR-T细胞的分析表明，积极的治疗结果与线粒体质量增加有关，研究发现叉头框蛋白O1(FOXO1)的过表达促进了健康人或患者的CAR-T细胞中的干细胞样表型，这与体内线粒体适应性、持久性和治疗效果的改善有关。因此，从基因上强制实现有利的代谢表型具有很高的转化潜力，可以提高CAR-T细胞对消化道肿瘤的疗效[37]。 2.2 微环境调控型CAR-T 细胞因子IL-7在T细胞的发育和成熟中起着关键作用。它促进幼稚和中枢记忆T细胞亚群的产生并调节其稳态。IL-15介导CD8记忆T细胞的形成和稳态。已有报道IL-7和IL-15能够指导T细胞向记忆干细胞样表型发展，其分化程度较低，具有上级扩增和存活能力[38]，研究证明在IL-7/IL-15存在下扩增的CAR-T细胞显示出增强的增殖和上级的抗肿瘤活性。IL-7/IL-15选择性扩增了幼稚和中枢记忆T细胞，这有助于CAR-T细胞在荷瘤小鼠中的植入[39]。抑制性细胞因子转化生长因子β(TGF-β)的产生，限制了CAR-T细胞的持久性和功能[40]。有研究表明一种新的ICR修饰的CAR-T细胞策略，不仅可以阻断TGF-β信号，还可以增强抗肿瘤疗效。在患有高TGF-β实体瘤的小鼠中，信号反转CAR/TB15T细胞通过阻断TGF-β和重新利用IL-15刺激信号有效地治疗肿瘤，从而增强CAR-T细胞的持久性和功能[41]。肿瘤部位表达高水平的趋化因子C-X-C基序趋化因子(CXCL)13，而C-X-C基序趋化因子受体5(CXCR5)是CXCL13的唯一受体，主要在B细胞和辅助T细胞上表达(EGFR)CAR-T细胞来表达第二种受体CXCR5，以促进CAR-T细胞向表达CXCL13的非小细胞肺癌肿瘤迁移，并更有效地根除肿瘤[42]。 2.3 益生菌引导的CAR-T细胞 益生菌引导的CAR-T细胞，肿瘤定植益生菌释放合成靶标，标记肿瘤组织进行CAR介导的原位裂解。设计共释放趋化因子的多功能益生菌，以增强CAR-T细胞的募集和治疗反应[43]。 2.4 纳米疫苗和纳米抗体 一种设计用于将CAR抗原全身递送到淋巴隔室的纳米颗粒RNA疫苗可以刺激过继转移的CAR-T细胞。在驻留的抗原呈递细胞上呈递天然折叠的靶标可促进CAR-T细胞的同源和选择性扩增[44]。DeMunter等[45]设计了一种纳米类TCR抗体(TCR mimicantibody，TCR mAb)CAR-T治疗剂，其具有2个对HER2和CD20双特异性的串联TCR样纳米抗体以激活T细胞并杀死肿瘤细胞。 2.5 CAR自然杀伤细胞(CAR-NK)和CAR巨噬细胞(CAR-M) CAR-NK细胞可能是CAR-T细胞的有利替代品，因为它们不需要人类白细胞抗原系统(HLA)相容性，毒性有限。此外，CAR-NK细胞可能从多种来源大规模产生，这表明它们是有前景的现成产品。目前正在研究具有吞噬作用、肿瘤抗原呈递和广泛肿瘤浸润能力的CAR-M免疫疗法[12]。 3 HIM下的多模态联合治疗体系
由于CAR-T细胞在肿瘤中的募集、浸润、激活和功能持久性方面的局限性，其在实体瘤中的疗效一直不佳。为了克服这些挑战，正在研究包括免疫检查点抑制剂、分子靶向治疗、局部治疗与CAR-T细胞治疗的组合策略[46]。上述疗法的既定功能特征为使用CAR-T细胞的组合方法提供了理论基础。化疗重塑肿瘤周围基质，减少免疫抑制细胞群，促进促炎环境，所有这些都可以增加CAR-T细胞的募集、浸润和积聚。放射治疗促进趋化因子梯度，这增强了CAR-T细胞的肿瘤浸润，并进一步增加了肿瘤相关抗原的表达，从而增加了CAR-T细胞的活化。免疫检查点抑制剂治疗可灭活T细胞耗竭途径，最显著的是PD1/程序性死亡配体-1(PD-L1)途径，从而改善CAR-T细胞的功能持久性并促进内源性免疫。 3.1 免疫检查点抑制剂 3.1.1 CAR-T联合免疫检查点抑制剂 在过去10年间，针对PD-1和PD-L1的免疫检查点抑制剂的广泛研究使得该类药物数量迅速扩大[47]。CAR-T细胞疗法结合PD-1阻断剂已在血液恶性肿瘤的治疗中显示出协同效应。有研究证实，B细胞淋巴瘤在CAR-T细胞输注后使用帕博利珠单抗治疗是安全的，且耐受性良好。对CAR-T细胞治疗有应答与无应答患者在细胞生物学上存在潜在差异，这种差异影响了PD-1阻断的临床疗效[48]。一项CAR-T联合PD-1抑制剂的临床试验的Ⅰ期(NCT02414269)主要阐述了以间皮素为靶点的自体CAR-T细胞与帕博利珠单抗联用治疗恶性胸膜间皮瘤的临床疗效，中位生存期达到23.9个月，安全性耐受性良好，该研究中其他实体瘤中联合治疗方案应进一步评估[49]。此外，肿瘤细胞可以通过上调免疫检查点分子，如PD-L1和细胞毒性T细胞相关抗原4(CTLA-4)来增强CAR-T细胞的耐药性，并参与代谢竞争[11]。CAR-T细胞治疗实体瘤面临重大障碍，包括PD-1/PD-L1轴介导的T细胞抑制。CAR抗原亲和力可能是调节T细胞对PD-1/PD-L1轴敏感性的关键因素[50]。Ba等[51]研究结果表明，tmTNF-αCAR-T细胞具有强大的抗肿瘤作用，抗PD-L1/PD-1可以增强这种作用，因为tmTNF-α信号传导诱导三阴性乳腺癌(TNBC)中PD-L1的高表达，而在消化道肿瘤方面，一项单臂、开放标签、Ⅰ期临床试验(NCT03874897)、satri-cel联合PD-1抑制剂治疗标准化疗难治的消化道肿瘤，表现出良好的安全性和有效性[27]。 3.1.2 分泌免疫检查点抑制剂的CAR-T细胞 检查点抑制剂和CAR-T细胞的协同治疗作用引起了装甲CAR-T细胞的发展，该装甲CAR-T细胞分泌免疫检查点抑制剂以克服实体瘤内的免疫抑制，它们具有限制CAR-T有效性的物理和免疫障碍[52]。T细胞可以被修饰以分泌抗体来抑制检查点(PD-1/PD-L1/CTLA-4)用于增强CAR-T疗法的强度、有效性和持久性，Suarez等[53]创建了可以分泌抗PD-L1抗体的CAR-T细胞，以实现延长癌细胞的消除，而不是使用PD-1阻断抗体。研究人员已经开发出具有抗PD-1自我分泌或PD-1沉默能力的CAR-T细胞，以阻断PD-1的负调控途径。PD-1阻断CAR-T细胞靶向表皮生长因子受体(EGFR)vⅢ表达细胞，显示出改善的抗PD-1抗体。在胶质母细胞瘤的小鼠模型中的肿瘤活性和延长的存活[54]。Fang等[55]计了具有自分泌抗PD-1 scFv模块的CAR-T细胞，以促进T细胞功能的调节：CAR-T只有在抗原接合后才有活性，以控制肿瘤部位抗PD-1抗体的分泌。这些研究人员将抗PD-1抗体基因上游的启动子构建体和CAR构建体共转染到T细胞中。这些抗PD-1CAR-T细胞具有较低的PD-1表达，较高的T细胞活化水平和更好的抗肿瘤活性，在体外和体内特异性针对间皮素(MSLN)和PD-L1阳性肿瘤细胞[55]。相反也有研究表明，CAR效应细胞会触发靶细胞上PD-L1的表达，在PD-L1-CAR的情况下，导致独特的自扩增现象。这种自我放大效应可能是PD-L1-CAR-T细胞对恶性和非恶性细胞的细胞毒性增强的原因，这意味着在将PD-L1-CER策略引入临床研究时要格外谨慎[56]。 3.2 与靶向药物的联合应用 单克隆抗体和小分子抑制剂等靶向治疗提高了CAR-T细胞的浸润性和特异性。单克隆抗体靶向细胞表面特异性抗原，而小分子药物可以通过质膜转运，干扰与肿瘤生长、存活、血管生成和转移相关的酶活性和信号通路[57]。单克隆抗体既可以靶向肿瘤细胞上过表达的受体，如HER-2、EGFR、血管内皮生长因子受体(VEGFR)等，也可以靶向其配体以中和细胞表面的这些受体，如贝伐单抗用于血管内皮生长因子(VEGF)。大多数小分子靶向许多肿瘤中增殖和存活的信号转导机制；例如酪氨酸或丝氨酸/苏氨酸激酶和促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号级联。激酶抑制剂可以靶向肿瘤中具有异常活化或失调的几种生长因子受体，例如EGFR、VEGFR、胰岛素样生长因子1受体(IGFR)，VEGF信号传导诱导抑制CD8+T细胞增殖并降低其细胞毒性活性[58]。此外，VEGF-A可诱导肿瘤浸润性CD8+T细胞上的PD-1表达，表明CAR-T细胞可能受益于VEGF-VEGFR通路阻断[59]。上述机制均说明CAR-T与靶向治疗联合的潜力，目前更多研究者将目光聚焦CAR-T治疗靶点，而联合治疗案例罕有报道，采用索拉非尼和磷脂酰肌醇蛋白聚糖3(GPC3) CAR-T(代号CT011)联合治疗肝细胞癌，取得了完全缓解的效果，表明GPC3 CAR-T有可能用于肝细胞癌早线治疗[60]。 3.3 CAR-T与局部治疗的协同增效 3.3.1 CAR-T治疗与手术 将CAR-T治疗与手术相结合可能会减少肿瘤复发并对预后产生积极影响。CAR-T细胞的优势和局限性对于外科手术治疗都是至关重要的，也有越来越多的研究探索非手术治疗方式和CAR-T细胞的联合治疗模式，来改善手术和非手术干预的预后。伤口愈合，功能/美学恢复和围术期患者管理可以明显改善手术治疗疗效[61]。在这项研究中，含有人类CAR-T细胞的特殊凝胶应用于小鼠部分肿瘤切除后的手术伤口，几乎所有的病例中，CAR-T细胞显著地消除了残留的肿瘤细胞，使小鼠存活下来，免于肿瘤复发导致的死亡[62]。 3.3.2 CAR-T腹膜内给药 肿瘤细胞减灭术和腹腔热灌注化疗(hyperthermicintroperitoneal chemotherapy，HIPEC)在治疗高肿瘤负荷的腹膜播散癌(peritoneal carcinomatosis，PC)方面效果较差，但缺乏能够提高生存率的治疗方法。目前的治疗，包括细胞减灭术联合HIPEC，中位总生存期为18~21个月[63-64]。Katz等[65]首次描述了使用CAR-T治疗PC，他们在动物模型中使用靶向CEA的CAR-T细胞治疗结直肠PC。作者观察到腹膜内给药优于全身给药。与全身给药相比，腹膜内输注与更高的肿瘤减少率和更持久的效果有关，因此表明可以防止复发和其他远处转移。此外，CAR-T细胞的腹膜内给药在皮下结节等远端部位显示出抗肿瘤活性，这不是CAR-T细胞直接作用的结果；相反，它是与放疗中发生的远位效应类似的效应结果。这种机制是由CAR-T细胞破坏后释放多种肿瘤抗原触发的，允许它们被树突状细胞识别，并产生针对CAR-T靶标以外的抗原的免疫应答[66]。 4 临床转化瓶颈与突破路径 当前CAR-T整合治疗消化道肿瘤的临床转化面临三大核心障碍：靶点筛选的临床转化效率低：多数靶点仍处于基础研究阶段，从实验室到临床试验的转化周期长达3~5年，需建立“靶点-动物模型-临床试验”的快速转化平台；联合方案的临床试验设计复杂：多疗法联合涉及给药顺序、剂量调整、毒性叠加等问题，如CAR-T与PD-1抑制剂联合的最佳给药间隔尚未明确，需开展更多剂量递增和给药时序探索的Ⅰ期临床试验；成本控制困难：自体CAR-T的个性化制备流程导致成本居高不下，需推进通用型CAR-T的研发，同时优化细胞制备工艺，降低耗材成本。突破路径包括：建立多中心HIM研究联盟，实现临床样本、数据共享；提高临床试验效率；政策层面加大对创新CAR-T药物的扶持，推动医保准入，降低患者负担。 HIM为CAR-T疗法突破消化道肿瘤困境提供了方案。本综述提出的“靶点精准定位-医工技术赋能-多疗法协同-临床转化落地”四维整合创新路径，是对传统CAR-T研究视角的重要补充。从Claudan18.2等靶点定位，到CT041的临床获益，再到多手段协同探索，CAR-T已成为整合治疗核心，印证“多学科融合”是必然趋势。对胃癌、结直肠癌、食管癌等消化道肿瘤，CAR-T联合免疫、靶向、局部治疗等探索已显示出潜力。随着HIM深入，协同疗法克服CAR-T在消化道肿瘤治疗的固有瓶颈，实现CAR-T疗法的全方位突破，为患者带来更优选择，推动肿瘤治疗迈入新阶段用。 参考文献 [1] Fan DM. Holistic integrative medicine：toward a new era of medical advancement [J]. Front Med，2017，11 (1)：152-159. DOI：10.1007/s11684-017-0499-6. [2] Du B，Qin JL，Lin BX，et al. CAR-T therapy in solid tumors[J]. Cancer Cell， 2025， 43 (4)： 665-679. DOI：10.1016/j.ccell. 2025.03.019. [3] 中国整合医学发展战略研究院，樊代明. 整合医学宣言[J]. 空军军医大学学报，2024，45(7)：721-722. [4] 中国抗癌协会. 2025 CACA 华北整合肿瘤学大会在京成功召开[J]. 癌症康复，2025(3)：封3. [5] 中国抗癌协会胃癌专业委员会，梁寒，徐惠绵，等. 2024 版CACA 胃癌整合诊治指南(精简版)[J]. 中国肿瘤临床，2024，51(13)：650-657. [6] 中国抗癌协会腹膜肿瘤专业委员会. 中国肿瘤整合诊治指南：腹膜肿瘤(胃肠肿瘤部分)[J/CD]. 消化肿瘤杂志(电子版)，2023，15(2)：100-108. DOI10.3969/j.issn.1674-7402.2023. 02.002. [7] Bray F，Laversanne M，Sung H，et al. Global cancer statistics 2022：GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries [J]. CA Cancer J Clin，2024，74(3)：229-263. DOI：10.3322/caac.21834. [8] 张希，杨雷，刘硕，等. 2022 年全球恶性肿瘤统计报告解读[J].中华肿瘤杂志，2024，46 (7)：710-721. DOI：10.3760/cma.j.cn112152-20240416-00152. [9] Zhang XM，Zhu LL，Zhang H，et al. CAR-T cell therapy inhematological malignancies：current opportunities and challenges[J]. Front Immunol，2022，13 (1)：927153. DOI：10.3389/fimmu.2022.927153. [10] Liu Y，An LN，Huang RH，et al. Strategies to enhance CAR-T persistence [J]. Biomark Res，2022，10 (1)：86. DOI：10.1186/s40364-022-00434-9. [11] Lamplugh ZL， Wellhausen N， June CH， et al.Microenvironmental regulation of solid tumour resistance to CAR T cell therapy [J]. Nat Rev Immunol，2025，25 (10)：1. DOI：10.1038/s41577-025-01229-3. [12] Maalej KM，Merhi M，Inchakalody VP，et al. CAR-cell therapy in the era of solid tumor treatment： current challenges and emerging therapeutic advances[J]. Mol Cancer，2023，22(1)：20.DOI：10.1186/s12943-023-01723-z. [13] Nguyen A，Johanning G，Shi YH. Emerging novel combined CAR-T cell therapies [J]. Cancers，2022，14 (6)：1403. DOI：10.3390/cancers14061403. [14] Ren P，Zhang CY，Li WP，et al. CAR-T therapy in clinical practice：technical advances and current challenges[J]. Adv Biol，2022，6(8)：e2101262. DOI：10.1002/adbi.202101262. [15] Wei JS，Han X，Bo J，et al. Target selection for CAR-T therapy [J]. J Hematol Oncol，2019，12 (1)：62. DOI：10.1186/s13045-019-0758-x. [16] Shitara K， Lordick F， Bang YJ， et al. Zolbetuximab plus mFOLFOX6 in patients with CLDN18.2-positive，HER2-negative， untreated，locally advanced unresectable or metastatic gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (SPOTLIGHT)： a multicentre，randomised，double-blind，phase 3 trial[J]. Lancet，2023，401 (10389)：1655-1668. DOI：10.1016/S0140-6736 (23)00620-7. [17] Qi CS，Liu C，Peng Z，et al. Claudin-18 isoform 2-specific CAR T-cell therapy (satri-cel) versus treatment of physician’s choice for previously treated advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer (CT041-ST-01)： a randomised， open-label， phase 2 trial [J]. Lancet，2025，405 (10494)：2049-2060. DOI： 10.1016/S0140-6736(25)00860-8. [18] Fan J，Das JK，Xiong X，et al. Development of CAR-T cell persistence in adoptive immunotherapy of solid tumors [J]. Front Oncol， 2020， 10 (1)： 574860. https：//doi.org/10.3389/fonc. 2020.574860. [19] Zhang C，Wang Z，Yang Z，et al. Phase I escalating-dose trial of CAR-T therapy targeting CEA(+) metastatic colorectal cancers[J]. Mol Ther，2017，25 (5)：1248-1258. https：//doi.org/10.1016/j.ymthe.2017.03.010. [20] Li D，Guo XL，Yang K，et al. EpCAM-targeting CAR-T cell immunotherapy is safe and efficacious for epithelial tumors[J]. SciAdv，2023，9(48)：eadg9721. DOI：10.1126/sciadv.adg9721. [21] Jing X，Liang HP，Hao CH，et al. Overexpression of MUC1 predicts poor prognosis in patients with breast cancer [J]. Oncol Rep，2019，41(2)：801-810. DOI：10.3892/or.2018.6887. [22] Shao QZ， Deng JG，Wu HR， et al. HER2-positive gastric cancer：from targeted therapy to CAR-T cell therapy [J]. Front Immunol，2025，16：1560280. DOI：10.3389/fimmu.2025.1560280. [23] Song YJ，Tong C，Wang Y，et al. Effective and persistent antitumor activity of HER2-directed CAR-T cells against gastric cancer cells in vitro and xenotransplanted tumors in vivo [J]. Protein Cell，2018，9 (10)：867-878. DOI：10.1007/s13238-017-0384-8. [24] Feng KC，Liu Y，Guo YL，et al. Phase I study of chimeric antigen receptor modified T cells in treating HER2-positive advanced biliary tract cancers and pancreatic cancers [J]. Protein Cell，2018，9(10)：838-847. DOI：10.1007/s13238-017-0440-4. [25] Uslu U，Castelli S，June CH. CAR T cell combination therapies to treat cancer [J]. Cancer Cell，2024，42 (8)：1319-1325. DOI：10.1016/j.ccell.2024.07.002. [26] Chi XW，Yang PW，Zhang EH，et al. Significantly increased anti-tumor activity of carcinoembryonic antigen-specific chimeric antigen receptor T cells in combination with recombinant human IL-12[J]. Cancer Med，2019，8(10)：4753-4765. DOI：10.1002/cam4.2361. [27] Qi CS，Liu C，Gong JF，et al. Claudin18.2-specific CAR T cells in gastrointestinal cancers：phase 1 trial final results [J]. Nat Med， 2024， 30 (8)： 2224-2234. DOI：10.1038/s41591-024-03037-z. [28] Xia BJ，Feng HL，Jiang XM，et al. Development of chimeric Nanobody-Granzyme B functionalized ferritin nanoparticles for precise tumor therapy[J]. Pharmacol Res，2025，213(3)：107628. DOI：10.1016/j.phrs.2025.107628. [29] Cao WJ， Xing HZ， Li YM， et al. Claudin18.2 is a novel molecular biomarker for tumor-targeted immunotherapy [J]. Biomark Res， 2022， 10 (1)： 38. DOI：10.1186/s40364-022-00385-1. [30] Van Cutsen E，Bang YJ，FENG-YI F，et al. HER2 screening data from ToGA：targeting HER2 in gastric and gastroesophageal junction cancer[J]. Gastric Cancer，2015，18(3)：476-484. https：//doi.org/10.1007/s10120-014-0402-y. [31] Ai KX，Liu BW，Chen XM，et al. Optimizing CAR-T cell therapy for solid tumors： current challenges and potential strategies[J]. J Hematol Oncol，2024，17(1)：105. DOI：10.1186/s13045-024-01625-7. [32] Wang HY，Wu ZR，Cui D，et al. Triple knockdown of CD11a， CD49d，and PSGL1 in T cells reduces CAR-T cell toxicity but preserves activity against solid tumors in mice[J]. Sci Transl Med， 2025，17(782)：eadl6432. DOI：10.1126/scitranslmed.adl6432. [33] Wang SY， Li X， Ning HM， et al. Dual-target CAR-T cell therapy： a new strategy to improve the therapeutic effect of hematological malignancies [J]. Crit Rev Oncol Hematol，2025， 214(10)：104824. DOI：10.1016/j.critrevonc.2025.104824. [34] Peng JJ，Wang LM，Li ZY，et al. Metabolic challenges and interventions in CAR T cell therapy [J]. Sci Immunol，2023，8 (82)：eabq3016. DOI：10.1126/sciimmunol.abq3016. [35] Ando M，Ito M，Srirat T，et al. Memory T cell，exhaustion，and tumor immunity [J]. Immunol Med，2020，43 (1)：1-9. DOI：10.1080/25785826.2019.1698261. [36] Stadtmauer EA， Fraietta JA， Davis MM， et al. CRISPRengineered T cells in patients with refractory cancer [J]. Science，2020，367(6481)：eaba7365. DOI：10.1126/science.aba7365. [37] Chan JD，Scheffler CM，Munoz I，et al. FOXO1 enhances CAR T cell stemness，metabolic fitness and efficacy[J]. Nature，2024，629(8010)：201-210. DOI：10.1038/s41586-024-07242-1. [38] Cieri N， Camisa B， Cocchiarella F， et al. IL-7 and IL-15 instruct the generation of human memory stem T cells from naïve precursors [J]. Blood，2013，121 (4)：573-584. DOI：10.1182/blood-2012-05-431718. [39] Zhou JX，Jin LY，Wang FP，et al. Chimeric antigen receptor T (CAR-T) cells expanded with IL-7/IL-15 mediate superior antitumor effects[J]. Protein Cell，2019，10(10)：764-769. DOI：10.1007/s13238-019-0643-y. [40] Rubtsov YP，Rudensky AY. TGFbeta signalling in control of Tcell-mediated self-reactivity [J]. Nat Rev Immunol，2007，7(6)：443-453. DOI：10.1038/nri2095. [41] Zheng S，Che X，Zhang K，et al. Potentiating CAR-T cell function in the immunosuppressive tumor microenvironment by inverting the TGF-β signal[J]. Mol Ther，2025，33(2)：688-702. DOI：10.1016/j.ymthe.2024.12.014. [42] Li GC，Guo JT，Zheng YF，et al. CXCR5 guides migration and tumor eradication of anti-EGFR chimeric antigen receptor T cells [J]. Mol Ther Oncolytics，2021，22(1)：507-517. DOI：10.1016/j.omto.2021.07.003. [43] Vincent RL，Gurbatri CR，Li FD，et al. Probiotic-guided CAR-T cells for solid tumor targeting [J]. Science，2023，382 (6667)： 211-218. DOI：10.1126/science.add7034. [44] Reinhard K，Rengstl B，Oehm P，et al. An RNA vaccine drives expansion and efficacy of claudin-CAR-T cells against solid tumors [J]. Science，2020，367 (6476)：446-453. DOI：10.1126/science.aay5967. [45] De Munter S，Ingels J，Goetgeluk G，et al. Nanobody based dual specific CARs [J]. Int J Mol Sci，2018，19 (2)：403. DOI：10.3390/ijms19020403. [46] Misawa K，Bhat H，Adusumilli PS，et al. Combinational CAR Tcell therapy for solid tumors：requisites，rationales，and trials[J]. Pharmacol Ther， 2025， 266 (2)： 108763. DOI：10.1016/j.pharmthera.2024.108763. [47] Beaver JA，Pazdur R. The wild west of checkpoint inhibitor development [J]. N Engl J Med，2022，386 (14)：1297-1301. DOI：10.1056/NEJMp2116863. [48] Chong EA，Alanio C，Svoboda J，et al. Pembrolizumab for B-cell lymphomas relapsing after or refractory to CD19-directed CAR Tcell therapy[J]. Blood，2022，139(7)：1026-1038. DOI：10.1182/ blood.2021012634. [49] Adusumilli PS，Zauderer MG，Rivière I，et al. A phase I trial of regional mesothelin-targeted CAR T-cell therapy in patients with malignant pleural disease，in combination with the anti-PD-1 agent pembrolizumab [J]. Cancer Discov，2021，11 (11)：2748-2763. DOI：10.1158/2159-8290.CD-21-0407. [50] Andreu-Saumell I，Rodriguez-Garcia A，Mühlgrabner V，et al. CAR affinity modulates the sensitivity of CAR-T cells to PD-1/ PD-L1-mediated inhibition[J]. Nat Commun，2024，15(1)：3552. DOI：10.1038/s41467-024-47799-z. [51] Ba HP，Dai ZG，Zhang ZY，et al. Antitumor effect of CAR-T cells targeting transmembrane tumor necrosis factor alpha combined with PD-1 MAb on breast cancers [J]. J Immunother Cancer，2023，11(1)：e003837. DOI：10.1136/jitc-2021-003837. [52] Rodriguez-Garcia A，Palazon A，Noguera-Ortega E，et al. CART cells hit the tumor microenvironment：strategies to overcome tumor escape [J]. Front Immunol，2020，11 (1)：1109. DOI：10.3389/fimmu.2020.01109. [53] Suarez ER，Chang DK，Sun JS，et al. Chimeric antigen receptor T cells secreting anti-PD-L1 antibodies more effectively regress renal cell carcinoma in a humanized mouse model[J]. Oncotarget， 2016，7(23)：34341-34355. DOI：10.18632/oncotarget.9114. [54] Song YJ，Liu QT，Zuo T，et al. Combined antitumor effects of anti-EGFR variant III CAR-T cell therapy and PD-1 checkpoint blockade on glioblastoma in mouse model [J]. Cell Immunol，2020，352(6)：104112. DOI：10.1016/j.cellimm.2020.104112. [55] Fang Y，Zhang YJ，Guo CX，et al. Safety and efficacy of an immune cell-specific chimeric promoter in regulating anti-PD-1 antibody expression in CAR T cells[J]. Mol Ther Meth Clin Dev，2020，19(1)：14-23. DOI：10.1016/j.omtm.2020.08.008. [56] Bajor M，Graczyk-Jarzynka A，Marhelava K，et al. PD-L1 CAR effector cells induce self-amplifying cytotoxic effects against target cells [J]. J Immunother Cancer，2022，10 (1)：e002500.DOI：10.1136/jitc-2021-002500. [57] Roskoski R. Classification of small molecule protein kinase inhibitors based upon the structures of their drug-enzyme complexes [J]. Pharmacol Res，2016，103 (1)：26-48. DOI：10.1016/j.phrs.2015.10.021. [58] Yoshida T， Zhang GL， Smith MA， et al. Tyrosine phosphoproteomics identifies both codrivers and cotargeting strategies for T790M-related EGFR-TKI resistance in non-small cell lung cancer[J]. Clin Cancer Res，2014，20(15)：4059-4074. DOI：10.1158/1078-0432.CCR-13-1559. [59] Voron T，Colussi O，Marcheteau E，et al. VEGF-A modulates expression of inhibitory checkpoints on CD8+T cells in tumors[J]. J Exp Med， 2015， 212 (2)： 139-148. DOI：10.1084/jem.20140559. [60] Sun H，Xing C，Jiang S，et al. Long term complete response of advanced hepatocellular carcinoma to glypican-3 specific chimeric antigen receptor T-Cells plus sorafenib，a case report[J]. Front Immunol，2022，13 (1)：963031. https：//doi.org/10.3389/fimmu.2022.963031. [61] Knoedler L，Herfeld K，Schaefer DA，et al. CAR-T cell therapy and reconstructive oncologic surgery in peripheral solid tumors：a narrative review [J]. Cell Rep Med，2025，6 (8)：102240. DOI：10.1016/j.xcrm.2025.102240. [62] Uslu U， Da T， Assenmacher CA， et al. Chimeric antigen receptor T cells as adjuvant therapy for unresectable adenocarcinoma [J]. Sci Adv，2023，9 (2)：eade2526. DOI：10.1126/sciadv.ade2526. [63] Yang XJ，Huang CQ，Suo T，et al. Cytoreductive surgery and hyperthermic intraperitoneal chemotherapy improves survival of patients with peritoneal carcinomatosis from gastric cancer：final results of a phase III randomized clinical trial [J]. Ann Surg Oncol， 2011， 18 (6)： 1575-1581. DOI：10.1245/s10434-011-1631-5. [64] Gill RS，Al-Adra DP，Nagendran J，et al. Treatment of gastric cancer with peritoneal carcinomatosis by cytoreductive surgery and HIPEC：a systematic review of survival， mortality， and morbidity [J]. J Surg Oncol，2011，104 (6)：692-698. DOI：10.1002/jso.22017. [65] Katz SC，Point GR，Cunetta M，et al. Regional CAR-T cell infusions for peritoneal carcinomatosis are superior to systemic delivery [J]. Cancer Gene Ther，2016，23 (5)：142-148. DOI：10.1038/cgt.2016.14. [66] Benmebarek MR， Karches CH， Cadilha BL， et al. Killing mechanisms of chimeric antigen receptor (CAR) T cells [J]. Int J Mol Sci，2019，20(6)：1283. DOI：10.3390/ijms20061283.
来源：《中国药物与临床》
