2023年10月，中国医学科学院肿瘤医院徐兵河院士、马飞教授团队在《英国医学杂志》（The BMJ）上首次公布了PHILA研究的中期分析结果，在中位随访15.5个月时，吡咯替尼联合曲妥珠单抗和多西他赛一线治疗HER2阳性转移性乳腺癌显著延长了无进展生存期。
时隔近三年，2026年3月，该团队再次在The BMJ上发表了研究的长期生存随访结果，题为“Pyrotinib or placebo in combination with trastuzumab and docetaxel for HER2 positive metastatic breast cancer: long term survival results from randomised phase 3 PHILA trial”。此次中位随访时间延长至35.7个月，不仅证实了无进展生存期的持续获益，更首次报告了总生存期的显著改善。值得关注的是，该方案在既往接受过曲妥珠单抗治疗的人群中仍展现出强效的抗肿瘤活性，且可延缓脑转移的发生，进一步夯实了这一抗HER2双靶联合方案作为 HER2 阳性转移性乳腺癌一线标准治疗的临床地位。
研究背景
人表皮生长因子受体2（HER2）阳性乳腺癌是乳腺癌中侵袭性极强的亚型，HER2过表达/扩增是驱动肿瘤发生、进展与转移的核心分子机制，该亚型患者既往预后显著差于其他类型乳腺癌。 国际上，曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗和多西他赛的方案，凭借CLEOPATRA研究确立了HER2阳性转移性乳腺癌一线标准治疗地位（与对照组相比mPFS：18.5个月 vs 12.4个月，HR=0.62），但该方案在设计PHILA研究时尚未在我国获批，中国人群的治疗选择存在优化空间。 2019年，PHILA研究启动，旨在探索吡咯替尼+曲妥珠单抗+多西他赛（PyHT）方案在HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗中的价值。2023年，其首次中期分析结果（与对照组相比mPFS：24.3个月 vs 10.4个月，HR=0.41）发表于The BMJ，惊艳全场。如今，随着随访时间的延长，PHILA研究再次登上The BMJ，带来了更为成熟、更为全面的长期生存数据。本文将对这一最新发表的最终分析结果进行深度解读。
研究设计
PHILA研究是一项在中国40个中心开展的多中心、双盲、随机、安慰剂对照的III期临床试验（NCT03863223）。2019年5月6日-2022年1月17日，研究共纳入590例既往未接受过系统性治疗的HER2阳性复发或转移性乳腺癌患者，按1:1随机分为两组： 吡咯替尼组（n=297）：吡咯替尼+曲妥珠单抗+多西他赛 对照组（n=293）：安慰剂+曲妥珠单抗+多西他赛 主要终点为研究者评估的无进展生存期（PFS）。次要终点包括独立评审委员会（IRC）评估的PFS、总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DOR）、临床获益率（CBR）、安全性等。本研究不允许交叉治疗。 本文报道的是两个时间点的数据：2024年4月30日（PFS最终分析数据截止日期）及2025年5月30日（长期生存分析数据截止日期）。 研究流程图
研究结果
截至2024年4月30日，试验组中位随访时间35.7个月，对照组34.3个月；截至2025年5月30日长期生存分析截点，研究总中位随访时间达45.5个月，试验组46.5个月，对照组44.6个月。 疗效结果 PFS：中位随访时间35.7个月，吡咯替尼组与对照组的mPFS分别为22.1个月 vs 10.5个月（HR=0.44，95%CI 0.36-0.53，单侧名义P＜0.001）。 研究者评估的PFS Kaplan-Meier曲线 （截至2024年4月30日） 中位随访时间45.5个月，吡咯替尼组显示出持续的PFS获益。两组3年、4年和5年的PFS率分别为40% vs 10%，32% vs 8%和29% vs 4%（HR=0.44，单侧名义P＜0.001）。这说明近三成的患者在5年后仍未出现疾病进展，呈现出明显的“长尾效应”。 PFS Kaplan-Meier曲线 （截至2025年5月30日） 亚组分析显示，无论患者的年龄、激素受体状态、既往（新）辅助治疗情况如何，吡咯替尼组的PFS均一致性地优于对照组。 预设亚组PFS分析 值得注意的是，在既往接受过（新）辅助曲妥珠单抗治疗亚组中，吡咯替尼组PFS获益更为显著，mPFS达到了62.8个月 vs 对照组10.4个月。这表明，对于（新）辅助治疗失败的患者，一线使用吡咯替尼可能是克服耐药、实现长期生存的更优策略。 既往接受过（新）辅助曲妥珠单抗治疗亚组PFS （A:截至2024年4月30日；C:截至2025年5月30日） 既往未接受过（新）辅助曲妥珠单抗治疗亚组PFS （B:截至2024年4月30日；D:截至2025年5月30日） OS：尽管本研究不允许交叉治疗，但对照组中有50%（n=146）的患者在进展后（研究外的后续治疗）接受了包含吡咯替尼的治疗方案，这在一定程度上可能会稀释两组的OS差异。即便如此，在中位随访35.7个月的分析中，吡咯替尼组仍显示出显著的OS获益。与对照组相比，死亡风险降低了36%（HR=0.64，95%CI 0.46-0.89，单侧名义P=0.004）。两组均未达到中位OS。3年和4年的OS率分别为81% vs 72%和75% vs 64%。 OS Kaplan-Meier曲线 （截至2024年4月30日） 在中位随访时间45.5个月中，OS获益趋势依然保持（HR=0.74，95%CI 0.56-0.98，单侧名义P=0.02），5年OS率分别为66% vs 58.5%。 OS Kaplan-Meier曲线 （截至2025年5月30日） 预设亚组OS分析 肿瘤缓解：吡咯替尼联合治疗在肿瘤缓解方面同样保持优势，吡咯替尼组与对照组分别为： ORR：84% vs 72% CBR：89% vs 81% DOR：22.3个月 vs 10.4个月 表：研究者评估的肿瘤缓解 此外，研究还显示，吡咯替尼联合方案可延迟脑转移的发生时间：在发生脑转移的患者中，吡咯替尼组（n=34）的中位脑转移发生时间为16.6个月，而对照组（n=30）仅为9.1个月。 安全性 长期随访未发现新的安全信号，安全性谱与中期分析一致。 任何级别治疗相关不良事件（TRAE）：两组均为100%。吡咯替尼组最常见的TRAE是腹泻（99% vs 54%）、白细胞计数减少（85% vs 85%）等。 ≥3级TRAE：吡咯替尼组与对照组分别为：91% vs 77%。最常见的是中性粒细胞减少（63% vs 65%）、白细胞计数减少（53% vs 51%）和腹泻（48% vs 4%）。 停药：因TRAE导致的任何研究药物停用率在吡咯替尼组为15%（对照组8%）。 腹泻是吡咯替尼最具特征性的不良事件。48%的患者经历了3级腹泻（无4/5级腹泻），但中位持续时间仅为1天。这表明通过积极的预防性使用洛哌丁胺和剂量调整，绝大多数腹泻是短暂且可控的。研究显示，在停用多西他赛后，吡咯替尼组任何级别腹泻的发生率从98%降至80%，3级腹泻发生率从46%降至16%，说明联合治疗期间的腹泻有一部分是由化疗药物叠加引起的。 心脏毒性是抗HER2治疗关注的重要方面。本研究中，吡咯替尼组无心力衰竭事件发生；射血分数下降（任何级别）发生率为2%（6/297例），左室功能不全为1%（2/297例），与对照组无统计学意义差异，心脏安全性良好。 表：TRAE 对比CLEOPATRA研究 研究者在讨论中对本研究与CLEOPATRA研究进行了横向比较。PHILA研究中吡咯替尼方案的OS的HR（0.74）与CLEOPATRA研究帕妥珠单抗方案的HR（0.68）大致相当。 然而，值得关注的是，PHILA研究中对照组在45.5个月中位随访时尚未达到中位OS，而CLEOPATRA研究对照组在中位随访30个月时中位OS即为37.6个月，这一差异可能与两个研究在后线治疗选择的时代背景差异相关——PHILA研究中，对照组超过25%的患者在停止研究治疗后接受了抗HER2抗体-药物偶联物，而CLEOPATRA研究中没有任何患者使用过ADC，因而后续治疗的改善在客观上稀释了两组OS的差距。尽管如此，吡咯替尼方案在4年和5年OS率上仍保持了一致、清晰的优势（4年73% vs 64%；5年66% vs 58.5%）。 从机制角度看，本研究确立的"小分子TKI（吡咯替尼）+单克隆抗体（曲妥珠单抗）"双重抗HER2策略，与CLEOPATRA研究的"双重单克隆抗体"策略各有特点：前者以多靶点、不可逆结合及颅内通透性为优势；后者以不同表位的抗体依赖细胞介导的细胞毒性（ADCC）等免疫机制为特色，两类策略的直接头对头比较仍有待未来研究。
研究结论
PHILA研究不仅为全球HER2阳性晚期乳腺癌患者提供了一线治疗的新选择，更彰显了中国原研药物在攻克恶性肿瘤道路上的创新与突破。随着随访时间的进一步延长，我们期待看到更多关于长期生存和治愈可能性的数据。吡咯替尼联合曲妥珠单抗的双靶方案，已然成为HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗格局中不可或缺的重要力量。
编辑：Lagertha 审核：马飞教授 来源：肿瘤界
