欢迎各位同道！本期我们聚焦早期肺癌，尤其是围术期EGFR突变患者的规范化与个体化处理。ADAURA研究奠定了奥希替尼在术后辅助治疗中的里程碑地位，包括阿美替尼也是一种选择。但临床实践仍有许多未满足的需求，对于此类患者我们有何期待与启示？

胡洁 教授

ADAURA研究在过去几年先后公布了主要研究终点无病生存期（DFS）和总生存期（OS）数据，证实了对于接受根治性手术的EGFR经典突变（19del/L858R）早期患者，术后使用三代EGFR-TKI奥希替尼辅助治疗，可显著改善DFS，并最终转化为OS获益。这是全球首个证实三代EGFR-TKI辅助治疗可改善生存的III期随机对照研究，彻底改写了早期EGFR突变患者术后管理模式。

它的意义在于：第一，从过去不分人群的术后辅助化疗模式，走向了针对EGFR突变患者的精准靶向干预。其亚组分析显示，无论术后是否接受过辅助化疗，靶向治疗的DFS和OS获益是一致的，这确立了辅助靶向的标准地位，目前已成为各大指南的一级推荐，并在中国纳入医保。今年，国内原研的三代EGFR-TKI如阿美替尼预计也会获批类似适应症，再次印证了这是三代EGFR-TKI的共性结论。第二，从复发模式来看，三代EGFR-TKI显著降低了脑转移的复发风险，这与既往一代EGFR-TKI术后辅助研究仅获得DFS阳性、未改善OS，且脑转移仍占一定比例的情况形成对比。这可能正是DFS获益能够转化为OS获益的潜在机制所在——三代药物对颅内保护的优势明显优于一代EGFR-TKI。

当然，仍有许多细节问题待深入，如IA/IB期高危人群的辅助治疗价值，以及治疗时长问题，这些都需要我们继续挖掘和讨论。

胡教授提到了治疗时长，一代EGFR-TKI（如埃克替尼）的研究设定是2年，而奥希替尼是3年。临床上很多患者非常焦虑：满3年后该怎么办？停药后如何随访？您如何与患者沟通治疗时长的问题？

胡洁 教授

术后辅助治疗和晚期治疗有本质区别，晚期患者是带瘤状态，而辅助治疗是无瘤状态，其治疗目标是延缓复发、降低死亡率。让无瘤状态的患者长期持续用药，会影响治疗依从性，也可能因不良反应降低生活质量，即便靶向药物不良反应较轻，也需要谨慎考量。

在真实世界临床实践中，首先应参照指南，至少3年的治疗是有科学依据的。临床研究设计3年，是基于统计学考量和复发风险峰值的预估。至于3年后是否需要持续治疗，临床中无法一概而论，需要医患共同参与个体化决策，综合考量多个因素：

• 疗效与复发风险，评估手术切除标本的病理特征的分化程度、是否有脉管侵犯、淋巴结转移是N1还是N2、是否伴随共突变等。

• 药物耐受性，患者的不良反应情况。

• 患者意愿与经济条件，以及对未来生存目标的期望。

• 合并症与合并用药，长期用药可能存在的相互影响。

目前，通过ctDNA、MRD动态监测指导辅助治疗的升阶、降阶或停药，正在积极探索中，虽然尚无明确结论，但未来一定会成为精准指导治疗的重要方向，帮助我们为患者制定更个体化的方案。

钟文昭教授在新辅助治疗领域做了大量研究，从外科视角来看，新辅助治疗对手术决策有哪些影响？药物选择和治疗时长如何把握？

钟文昭 教授

关于EGFR突变肺癌的围术期治疗，新辅助（如NeoADAURA）和辅助（如ADAURA、EVIDENCE、ADJUVANT等）模式针对的“III期”患者其实不同。辅助治疗入组的多是术前PET-CT未发现淋巴结转移，术后病理才发现的“偶然性”III期患者。而新辅助治疗入组的往往是术前PET-CT已发现淋巴结转移、潜在可切除的III期患者。这部分患者在初治时，血液中已存在潜在MRD阳性，癌细胞已脱离原发灶进入血液循环，直接手术无法实现真正意义上的病理学R0切除。需要通过新辅助治疗实现肿瘤降期、清除血液中微小残留病灶，再进行手术，才能最大限度切除肿瘤、保留肺功能。

关于治疗时长的设计，EVIDENCE和ADJUVANT研究针对II-IIIA期患者，复发峰值约18个月，因此设计为2年用药；ADAURA研究纳入了更多IB 期患者，中位复发时间超过2年，因此采用3年用药，最终也证实3年三代EGFR-TKI辅助治疗能降低复发风险、改善OS。ADAURA研究争议在于对照组“交叉”（crossover）率比预期高，可能稀释了OS获益的观察。

新辅助治疗的探索历程中，我们团队早期发起的EMERGING/CTONG1103研究使用一代EGFR-TKI厄洛替尼进行42天新辅助治疗，受限于当时对疾病认识的局限性，病理完全缓解（pCR）率几乎为0，主要病理缓解（MPR）率约9%，DFS有所延长但OS是阴性结果。随后的NeoADAURA研究（三代EGFR-TKI奥希替尼，术前使用三个月）显示，单药奥希替尼的pCR率约9%，加入化疗后反为4%，提升空间仍然很大。

究其原因，EGFR突变患者肿瘤异质性强，由多个克隆组成，单一药物难以彻底清除。在ADJUVANT/CTONG1104研究中我们提出了MINERVA评分模型，发现术后是否需要化疗，与患者PD-L1表达状态、伴随突变密切相关，因此必须对EGFR突变患者进行分层管理。其中，EGFR突变合并PD-L1高表达的患者，更有可能从化免中获益。因此我们探索了靶向与化免“序贯”联合的模式，NEOVADE研究发现这种序贯模式的pCR率达17%，在EGFR突变合并高表达人群中甚至可达33%，为患者争取了更大的治愈机会。未来结合阿万妥单抗等新药，我们还会探索更多联合模式，为分期偏晚的新辅助患者争取更多治愈机会。

您团队在ctDNA和MRD液态活检领域也做了大量工作，能否分享一下动态监测在围术期EGFR突变患者评估中的潜在价值？

钟文昭 教授

ctDNA和MRD的概念体现了肿瘤的生物学行为。即使是传统的IA/IB期患者，如果术前CEA高，也容易复发，这提示其生物学行为可能已经偏向晚期。第10版国际肺癌TNM分期也引入了分子分期的概念。MRD首先具备明确的预后价值，它是否具有预测价值？

目前MRD的预测价值也在通过前瞻性临床研究验证：例如，对于III期但MRD阴性的患者，未来有可能豁免术后辅助治疗（降阶）；而对于IA/IB期但MRD阳性的患者，可能需要更积极的干预（升阶）。此外，局部治疗（包括手术和放疗）切除或控制释放MRD的原发灶，也有可能实现MRD转阴，这也印证了局部治疗在围术期的重要作用。

我们再听听樊旼教授作为放疗科专家的视角。在围术期EGFR突变患者中，放疗的地位如何？从I期到IV期都可能涉及放疗，您如何看待个体化治疗决策？

樊旼 教授

近年来靶向与免疫治疗的生存数据积累十分丰富，而放疗在这一领域相对而言在近期指南中更新不多。2015年ASCO指南确立的术后放疗适应症主要针对三类情况：一是有明确肉眼或镜下残留（R1/R2）；二是切缘阳性；三是病理发现淋巴结囊外浸润。此外，多组多站淋巴结阳性及最高组淋巴结阳性被列为相对适应症。

近十年关于术后放疗的两项关键研究，欧洲的LungART和我国的PORT-C研究，为EGFR突变患者提供了重要数据。PORT-C研究中EGFR突变患者占比约42%-44%，结果显示，数据表明，虽然术后放疗减少了局部复发，但增加了心血管相关死亡，最终OS无获益；尽管对于N2的EGFR突变患者，放疗能延长DFS，但无法延长OS。

相比之下，三代EGFR-TKI辅助治疗的DFS获益（HR值常在0.3以下）远超放疗，OS获益趋势也更明确。因此，现今我个人的临床实践中，术后放疗的应用已大幅减少，仅针对前述几种绝对或相对适应症，才会和患者审慎探讨放疗的可行性。同时，现代放疗技术虽有进步，但心脏对射线的耐受性远低于预期，心脏受量遵循“越低越好”的原则，对于长期生存的患者，必须严格规避心肺毒性，保障生活质量。

至于新辅助阶段，放疗的角色尚不明确。NeoADAURA研究中EGFR突变患者单纯化疗的MPR率仅约2%，远低于驱动基因阴性患者的10%-12%，这也让我们思考，对于PD-L1高表达、靶向易耐药的患者，是否应更早引入其他模式（如靶向联合免疫），这也是我想请教钟教授的问题。

钟文昭 教授

我理解樊教授的疑问。EGFR突变人群异质性大，存在不同克隆，不能像驱动基因阴性患者一样一概而论。这一灵感来自于晚期肺癌的临床观察——PD-L1高表达的EGFR突变患者，一线靶向治疗容易迅速耐药，甚至出现原发耐药；但换用化免联合或抗体偶联药物后，往往能出现空洞性缩小，这说明不同的克隆需要不同的药物对待，这也是我们设计“序贯”模式的初衷。

最后请三位教授分别展望一下，围术期EGFR突变肺癌领域未来的研究方向。

胡洁 教授

我认为有几个方向值得期待：

• 完善分子分期体系。目前的分期主要基于影像解剖学和病理学，未来能否将MRD状态、ctDNA清除情况等分子标志物纳入分期体系，进一步完善对预后的判断并指导治疗决策，这是重要的前沿课题。

• 基于MRD动态监测的个体化施治。动态监测ctDNA/MRD，有望指导辅助治疗的升阶或降阶决策，实现真正意义上的精准化个体化管理。

• EGFR突变的精细化分层。基于伴随突变（如TP53、细胞周期基因变异）识别高危亚型，探索升阶治疗，或将真正仅需靶向治疗即足够的人群精准筛选出来。

• 新辅助靶向联合免疫的进一步探索。驱动基因阳性患者如何实现新辅助阶段的最大化获益，同样值得深入研究。

• 将患者视角和药物经济学纳入决策模型。患者更关心生活质量和经济负担，未来的治疗决策模型应将疗效、安全性、药物经济学和患者意愿共同纳入，构建医患共同决策模型。

钟文昭 教授

我补充几个方向：

• 人群拓展：向前探索IA期高危人群（如ADAURA2研究），向后探索IIIB期新辅助（如Approach研究），甚至IV期转化治疗后局部巩固治疗的价值。

• 分子分型深化：不同驱动基因（如ALK、ROS1、KRAS等）及其免疫微环境各异，需差异化探索。针对二三类的伴随突变（如TP53、MYC等）的药物联合也是方向。

• 技术融合：人工智能（AI）在影像组学辅助驱动基因分型预测方面的应用，都将成为未来分子分期的重要维度。

樊旼 教授

我想强调的是"加减法策略"的重要性。EGFR是一个极其重要的分子生物学标志物，但一旦框定了患者人群，就需要在其内部用新的标志物进行更精准的再分群。治疗的关键在于：哪些患者需要"加法"（升阶强化），哪些患者可以做"减法"（降阶保留质量）——这已经成为当下必须面对的核心问题。以ctDNA为例，目前的应用仍有局限：部分患者存在"天然低释放"现象，即使肿瘤负荷较大时ctDNA量也很少（non-shedder），这给监测带来挑战。但即便如此，动态监测的方向仍然正确——一旦发现生物学复发信号，可以尽早介入挽救治疗。

总体而言，我们已经在这个领域站上了新的台阶，接下来需要以更敏锐、更智慧的眼光，做出精准的"加与减"的选择。

谢谢三位教授的精彩分享。我们正处在一个新的时代，也面临新的挑战。中国患者人群基数大，个体化特征丰富，药物选择多，这为临床实践和科研提供了广阔空间，也引起了国际同道的广泛关注。现在的患者和家属认知水平很高，常常通过AI学习后再来就诊。这是一个非常好的时代，期待在AI的协助和多学科专家的智慧下，围术期领域能有更多突破，惠及更多患者！