2026年3月19日，由中山大学孙逸仙纪念医院宋尔卫院士团队领衔的全球多中心I期临床试验HORIZON-X最终分析结果在Signal Transduction and Targeted Therapy上发表，题为“SHR-A1811, a novel HER2-targeting antibody-drug conjugate, in advanced solid tumors (HORIZON-X): a global phase 1 trial”。
该研究旨在评估新型HER2靶向抗体药物偶联物SHR-A1811在经治HER2表达或突变晚期实体瘤患者中的安全性与疗效。结果显示，SHR-A1811在HER2阳性乳腺癌中的中位无进展生存期为25.0个月，HER2低表达乳腺癌11.0个月，非乳腺肿瘤3.5-17.2个月，安全性可控。该研究进一步确认了SHR-A1811作为HER2靶向治疗新选择的重要价值。
研究背景
抗体药物偶联物（ADC）被誉为“生物导弹”，通过将高毒性载荷精准递送至肿瘤细胞，实现了高效低毒的治疗目标。以德曲妥珠单抗（T-DXd） 为代表的HER2靶向ADC已在乳腺癌、胃癌、肺癌等多个瘤种中取得成功。然而，药物间质性肺病（ILD）的发生以及耐药性的出现仍是临床面临的挑战。 SHR-A1811（trastuzumab rezetecan）是一种新型HER2靶向ADC，由抗HER2抗体曲妥珠单抗通过可裂解连接子与拓扑异构酶I抑制剂载荷SHR169265偶联而成。其药物抗体比（DAR）为6，具有优异的膜通透性和旁观者效应，且在血浆中稳定性良好（载荷释放率<1%），这些特性赋予了其潜在的更好安全性和更强效的肿瘤杀伤能力。 HORIZON-X（NCT04446260）是一项全球、多中心、首次人体、I期临床试验。其主要分析已于2024年发表，本文为该研究的长期随访最终分析，重点关注了无进展生存期和缓解持续时间等关键次要终点。 研究设计
HORIZON-X研究在38家研究中心开展，研究分为剂量递增、药代动力学扩展和适应症扩展三个部分。 入组标准：年龄≥18岁，不可切除、晚期或转移性HER2表达（IHC 1+、2+、3+）或突变的实体瘤患者，经标准治疗后进展或不耐受；东部肿瘤协作组体能状态评分（ECOG PS）0~1分，至少有1个根据实体瘤疗效评价标准（RECIST v1.1）可测量的病灶；排除活动性中枢神经系统转移、有临床意义的肺部疾病（如间质性肺炎、肺纤维化）的患者。 给药方案：SHR-A1811通过静脉输注给药，剂量范围为1.0至8.0 mg/kg，每三周（Q3W）一次。 研究终点：主要终点包括剂量限制性毒性（DLT）、安全性和推荐II期剂量（RP2D）。次要终点包括客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）、疾病控制率（DCR）、药代动力学和免疫原性。 研究方案 患者入组流程 研究结果
2020年9月7日-2024年6月4日，共588例患者接受筛选，最终396例符合标准的患者入组（中位既往治疗方案数为3线[IQR 2-5]）。其中剂量递增阶段35例，扩展阶段361例（新纳入89例）。最终分析的肿瘤类型队列包括： HER2阳性乳腺癌（n=136） HER2低表达乳腺癌（n=110） 胆道癌（BTC, n=47） 尿路上皮癌（UC, n=39） 妇科肿瘤（GYN, n=22，含卵巢癌、宫颈癌、子宫内膜癌等） 结直肠癌（CRC, n=14） 胃/胃食管结合部腺癌（GC/GEJ, n=13） 非小细胞肺癌（NSCLC, n=4） 其他癌种（n=11） 各队列患者基线特征 截至2025年3月12日数据截止，HER2阳性乳腺癌患者的中位随访时间为17.1个月，HER2低表达乳腺癌为10.6个月，非乳腺癌为4.3-8.2个月。 安全性分析 SHR-A1811的中位药物暴露时间在HER2阳性乳腺癌中为13.9个月，HER2低表达乳腺癌为8.3个月，非乳腺癌为2.8-5.9个月。安全性特征与既往报告保持一致，延长随访未发现新的安全信号。 总体不良事件：395例（99.7%）患者出现不良事件。 治疗相关不良事件（TRAEs）：391例（98.7%）患者报告了任意级别的TRAEs。最常见的是中性粒细胞计数降低（77.8%）、贫血（73.7%）和白细胞计数降低（68.9%）。 ≥3级TRAEs：发生在261例（65.9%）患者中。严重不良事件（SAEs）发生率为20.2%，主要为血小板计数降低（9.1%）、贫血（4.3%）和中性粒细胞计数降低（3.8%）。 剂量调整与停药：TRAEs导致138例（34.8%）患者剂量降低，162例（40.9%）患者治疗中断。仅有34例（8.6%）患者因SHR-A1811相关的TRAEs而永久停药。 间质性肺病（ILD）：仅在10例（2.5%）患者中观察到ILD。其中7例为低级别（1-2级），2例为3级（分别在4.8 mg/kg和5.6 mg/kg剂量组），1例为致死性事件（在8.0 mg/kg剂量组）。 各队列不良事件 疗效分析 PFS： 总人群：中位PFS为11.1个月（95%CI 10.3-13.8）。 HER2阳性乳腺癌：中位PFS达25.0个月（95%CI 17.2-33.6）。 HER2低表达乳腺癌：中位PFS为11.0个月（95%CI 8.2-13.8）。 非乳腺癌：胆道癌为5.5个月，尿路上皮癌为8.1个月，妇科肿瘤为8.5个月，结直肠癌为7.4个月，胃/胃食管结合部腺癌为3.5个月，非小细胞肺癌为17.2个月。 ORR与DOR： 总人群：确定的ORR为58.6%（12例完全缓解，220例部分缓解）。中位DOR为16.2个月。 HER2阳性乳腺癌：ORR为78.7%（95%CI 70.8-85.2），中位DOR达25.1个月。 HER2低表达乳腺癌：ORR为61.8%（95%CI 52.1-70.9），中位DOR为12.4个月。 非乳腺癌：胆道癌为38.3%，尿路上皮癌ORR为46.2%，妇科肿瘤为31.8%，结直肠癌为28.6%，胃/胃食管结合部腺癌为46.2%，非小细胞肺癌为50.0%。 各队列疗效结果 Kaplan-Meier曲线：乳腺癌人群PFS和DOR Kaplan-Meier曲线：非乳腺癌人群PFS和DOR 特殊亚组分析： 肝转移患者：在伴肝转移的乳腺癌患者中，肿瘤缓解同样持久。HER2阳性乳腺癌肝转移患者的中位DOR为30.4个月，中位PFS为27.8个月；HER2低表达乳腺癌肝转移患者的中位DOR为10.8个月，中位PFS为10.9个月。 脑转移患者：在基线伴有脑转移的患者中，SHR-A1811在HER2阳性乳腺癌中实现了14.1个月的中位PFS，在HER2低表达乳腺癌中实现了8.5个月的中位PFS。 HER2超低/阴性表达（HER2-ultralow/null）：探索性分析纳入了54例中心实验室确认为HER2超低/阴性（IHC 0）的患者。尽管HER2表达极低，SHR-A1811在该亚组中仍显示出令人鼓舞的疗效，确认的ORR为59.3%，中位PFS为9.8个月。 研究结论
这项首次人体I期试验的最终分析再次证实了SHR-A1811作为HER2表达和HER2突变实体瘤患者的一种高效且安全的治疗选择的潜力。其良好的安全性特征，加上在多种实体瘤中令人鼓舞的疗效，使SHR-A1811成为现有HER2靶向疗法极具前景的替代方案。尽管本研究为单臂试验，缺乏直接对照，但其令人鼓舞的结果已为后续临床试验铺平了道路。目前，SHR-A1811在早期和晚期乳腺癌中的多项II/III期研究正在进行中。未来，如何优化其治疗策略、探索联合治疗模式以及通过生物标志物精准筛选获益人群，将是进一步的研究方向。
来源：肿瘤界
