近日，上海市肺科医院苏春霞教授、陈昶教授团队在国际权威期刊 Drug Resistance Updates（IF: 21.7）发表题为“Stabilin-1+脂质相关巨噬细胞通过SIRPα-CD47轴抑制巨噬细胞吞噬功能促进肺腺癌肝转移及奥希替尼耐药”的研究成果。该研究首次在肺腺癌肝转移组织中鉴定出STAB1+脂质相关巨噬细胞亚群，系统揭示了其通过SIRPα-CD47“别吃我”信号轴抑制巨噬细胞吞噬功能、促进肿瘤转移及靶向耐药的关键机制，为克服EGFR-TKI耐药及肝转移提供了全新的免疫代谢靶点与联合治疗策略。
上海市肺科医院苏春霞教授、陈昶教授为论文通讯作者。博士后王琪为论文第一作者。该研究得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金等项目的资助。
该研究首次发现STAB1+脂质相关巨噬细胞在肺腺癌肝转移中显著富集，揭示其通过CXCL12招募单核细胞并诱导SIRPα-CD47“别吃我”信号，导致巨噬细胞吞噬功能障碍，进而促进肿瘤转移及奥希替尼耐药。为肺腺癌治疗提供了新的免疫代谢靶点。
01
突破耐药瓶颈：从免疫代谢视角解析器官特异性转移与耐药
EGFR突变肺腺癌患者在接受奥希替尼等EGFR-TKI治疗后，肝转移的发生及获得性耐药成为临床治疗的主要挑战。传统研究多聚焦于肿瘤细胞内在的突变机制，而肿瘤微环境，尤其是肿瘤相关巨噬细胞的异质性在耐药及转移中的作用尚未被充分认识。
针对这一关键临床难题，苏春霞、陈昶教授团队从肿瘤免疫微环境出发，利用单细胞测序技术，首次在肺腺癌肝转移组织中鉴定出一个全新的巨噬细胞亚群——STAB1+脂质相关巨噬细胞。研究发现，该亚群在肝转移灶中显著富集，高表达脂质代谢相关基因（如APOE、APOC1），并呈现M2型免疫抑制表型。为了进一步阐明其功能，研究团队构建了复杂的体外辅助模型，包括利用原代CD14+单核细胞和THP-1诱导巨噬细胞，通过趋化因子分析、脂质摄取实验及蛋白质免疫共沉淀（Co-IP）等手段，在分子水平解析目标蛋白的相互作用模式
02
机制创新：STAB1-SIRPα-CD47轴介导的吞噬功能缺陷
研究进一步揭示，肝转移肺腺癌细胞通过分泌CXCL12趋化因子，招募外周血单核细胞并诱导其向STAB1^+巨噬细胞分化。STAB1过表达不仅增强巨噬细胞的脂质摄取与脂滴积累，更通过直接蛋白相互作用上调SIRPα表达，强化CD47-SIRPα“别吃我”信号，导致巨噬细胞对奥希替尼诱导的凋亡肿瘤细胞吞噬功能严重受损。
在体内模型中，靶向抑制STAB1^+巨噬细胞（sh-STAB1）可显著抑制肺腺癌肝转移，并恢复奥希替尼敏感性；而STAB1过表达则加速肿瘤进展及耐药。联合使用抗SIRPα抗体可有效逆转STAB1过表达介导的耐药，验证了SIRPα-CD47轴是该信号通路的关键效应环节。
03
临床转化价值：新型生物标志物与联合治疗策略
本研究具有重要的临床转化意义：
诊断层面：STAB1^+脂质相关巨噬细胞可作为预测EGFR突变肺腺癌患者肝转移及奥希替尼耐药的新型生物标志物；
治疗层面：靶向STAB1或阻断SIRPα-CD47轴，有望成为克服TKI耐药、抑制转移的联合治疗策略，为后续开展“奥希替尼联合SIRPα抗体”等临床试验提供了坚实的理论依据。
该研究将肿瘤代谢重编程、免疫逃逸与靶向耐药机制有机整合，开拓了肺癌免疫代谢调控的新领域。
作者信息
通讯作者：
苏春霞，教授，主任医师，博士生/博士后导师、同济大学附属上海市肺科医院肿瘤综合诊治病房主任、国家重点研发首席科学家、上海市优秀学术带头人、上海市东方英才计划拔尖项目、美中抗癌协会USCACA Co-President联席主席、全球抗癌协作组（GCOG-YIC）青年委员会共同主席、国际肺癌协作组织多学科协作委员会委员、中华医学会肿瘤学分会青年委员、中国初保肿瘤临床转化研究专委会主委、中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专委会常委兼秘书长、中国临床肿瘤学会CSCO患者教育专委会副主委、中国临床肿瘤学会CSCO转化专委会、免疫治疗专委会常委、中国医促会肿瘤免疫治疗学分会常委、上海市抗癌协会青年理事会副理事长。
通讯作者：
陈昶，教授、博士生导师、主任医师、同济大学附属上海市肺科医院院长、中国医师协会胸外科医师分会副会长、上海市医师协会胸外科医师分会会长、国家重点专科学科带头人、享国务院特殊津贴、国家百千万人才工程、国家卫生健康突出贡献中青年专家、上海领军人才、上海市优秀学科带头人、上海工匠。
主持“十四五”国家重点研发计划项目、工信部“揭榜挂帅”人工智能创新任务、“四大慢病”国家科技重大专项、国家区块链创新应用项目、国家自然科学基金重大及面上项目等。
以通讯及共同通讯作者发表SCI论文200余篇，包括Cell、J Clin Oncol、Science Transl Med、Nat Commun等国际著名期刊
获发明专利58项。先后荣获教育部科技进步奖二等奖、上海市科技进步奖一等奖等科技奖项。
第一作者：
王琪，医学博士，在职博士后、上海市肺科医院 肿瘤综合诊治融合病房、中初保肿瘤临床转化专委会秘书长、上海研究型医院学会免疫治疗创新与转化专委会秘书长、CSCO患者教育专委会委员。
以第一及共同作者发表SCI论文10余篇多项研究论文在ASCO、WCLC等国际会议展示。参编《肺癌内科诊疗》及《免疫治疗》等论著。主持多项科研课题；入选上海市抗癌协会青年医生雏鹰计划、上海市肺科医院梦想导师新人培育计划、研究型医师人才计划。
来源：上海市肺科医院
