2026年4月15日，广东省人民医院吴一龙教授、涂海燕教授，河南省肿瘤医院赵艳秋教授等在《新英格兰医学杂志》（NEJM）上发表了题为“First-Line Zongertinib in Advanced HER2-Mutant Non–Small-Cell Lung Cancer”的研究。这是一项基于Beamion LUNG-1研究的多队列临床试验结果，首次报告了宗艾替尼（zongertinib）在HER2突变晚期非鳞非小细胞肺癌初治患者中的疗效与安全性。研究显示，宗艾替尼一线治疗的客观缓解率高达76%，中位缓解持续时间15.2个月，中位无进展生存期14.4个月，且不良反应总体可控，为HER2突变NSCLC患者带来了首个一线靶向治疗新选择。
研究背景
肺癌仍是全球癌症相关死亡的首要原因。人表皮生长因子受体2（HER2；亦称ERBB2）突变发生于约2%～4%的非小细胞肺癌（NSCLC）中，主要位于酪氨酸激酶结构域，与其他HER2改变（如扩增、过表达）有本质区别。 HER2突变NSCLC是一种高度侵袭性疾病，预后差，脑转移发生率高。尽管EGFR突变、ALK重排等驱动基因阳性NSCLC已相继获得高效靶向药物，HER2突变NSCLC的靶向治疗进展却明显滞后。在本研究发表之前，德曲妥珠单抗（Trastuzumab Deruxtecan，T-DXd）是唯一获批用于经治患者的HER2靶向药物，但其为静脉注射的抗体药物偶联物（ADC），且存在间质性肺疾病等严重毒性风险。对于初治患者，标准方案仍为含铂化疗±免疫治疗，中位无进展生存期（PFS）不足7个月，疗效十分有限。因此，一线HER2靶向治疗的缺失是该领域最迫切的临床未满足需求之一。 宗艾替尼（zongertinib，BI1810631）是一种口服、不可逆、HER2选择性酪氨酸激酶抑制剂（TKI），其关键特点在于选择性抑制HER2的同时保留野生型表皮生长因子受体（EGFR）的正常信号传导，从而在理论上降低与EGFR抑制相关的毒副反应。基于Beamion LUNG-1研究的前期数据（队列1、3、5，经治患者），宗艾替尼已先后获美国（加速批准）、中国（附条件批准）及日本批准用于经治HER2突变晚期NSCLC患者。本文重点报告了Beamion LUNG-1研究中队列2与队列4的结果。
研究设计
Beamion LUNG-1研究（NCT04886804）是一项1a-1b期多队列开放标签临床试验，旨在评估宗艾替尼在HER2突变晚期或转移性非鳞NSCLC患者中的疗效与安全性。研究纳入年龄≥18岁、经组织学或细胞学确诊为晚期/转移性NSCLC、伴HER2酪氨酸激酶结构域突变、且具有至少一个可测量病灶的患者。 本次报告重点聚焦以下两个队列： 队列2：初治晚期非鳞NSCLC患者，主要评估一线宗艾替尼120 mg剂量的疗效与安全性；同时纳入了在剂量选择分析前已入组、接受240 mg剂量的15例患者作为参考。主要终点为经盲态独立中心评审（BICR） 根据RECIST 1.1标准评估的客观缓解率（ORR）。 队列4：伴活动性脑转移的HER2突变NSCLC患者（初治或经治），为探索性队列。主要终点为经BICR根据神经肿瘤脑转移疗效评估标准（RANO-BM）评估的颅内ORR。 Beamion LUNG-1研究设计 Beamion LUNG-1研究队列2和队列4
研究结果
2023年11月7日-2025年8月21日，共有74例未经治疗的患者（队列2）和30例活动性脑转移患者（队列4）接受了剂量为120 mg的宗艾替尼。在剂量选择之前，15例初治患者（队列2）和1例活动性脑转移患者（队列4）接受了剂量为240 mg的宗艾替尼治疗。 队列2和队列4患者流程图 队列2入组患者中位年龄为67岁（范围：35-88岁），其中65岁以上患者占比58%；ECOG PS 1分患者占54%；30%的患者在基线筛查时即存在脑转移（均为稳定或无症状）；最常见的突变为A775_G776insYVMA外显子20插入突变，占比68%（50/74）。主要基线特征如下： 队列2基线特征 疗效结果 队列2： 截至2025年8月21日数据截止，经BICR确认的ORR（cORR）为76%（95%CI 65%-84%），其中完全缓解（CR）8例（11%），部分缓解（PR）48例（65%）。在更早的数据截止点（2024年11月29日），cORR为70%（96.98%CI 58%-80%，P<0.001，对比40%的无效假设基准）。 亚组分析中：A775_G776insYVMA突变患者（50例）的ORR达84%。其他突变类型患者（24例）的ORR为58%。基线伴稳定脑转移患者（22例）的ORR为77%，与总人群一致。 队列2疗效数据 靶病灶直径之和的基线变化最佳百分比中位值为−59%（范围：−4%至−100%），提示绝大多数患者均出现明显的肿瘤缩小。中位至缓解时间仅1.4个月（95%CI 1.1-6.9），说明缓解出现迅速。 靶病灶直径之和的最佳变化(队列2) 缓解评估及无进展生存评估(队列2) 在缓解持久性方面，中位缓解持续时间（DOR）为15.2个月（95%CI 9.8个月-不可评估）；中位PFS为14.4个月（95%CI 11.1个月-不可评估），DOR和PFS的中位随访时间分别为13.8个月和15.2个月。在数据截止时，治疗仍持续进行的患者占46%。 DOR(队列2) PFS(队列2) 队列4： 在23例既往未接受过脑部放疗的患者中，颅内ORR提升至57%（95%CI 37-74）。 一线治疗患者：在8例一线接受治疗的患者中，颅内ORR为50%。 颅内疗效持久性：中位颅内DOR为6.9个月，中位颅内PFS为8.2个月。 靶病灶直径之和的最佳变化(队列4) 安全性结果 安全性特征与预期一致，其EGFR野生型规避特性在临床上得到了验证，EGFR相关典型毒性的发生率低且严重程度较轻。 队列2： 在74例初治患者中，任意级别不良事件（AE）的发生率为99%（73例），其中≥3级AE占45%（33例）。治疗相关不良事件（TRAE）发生率为91%（67例），≥3级TRAE为19%（14例）。无5级（死亡）治疗相关不良事件发生。 最常见的TRAE为腹泻（55%，其中仅3%为3级）、皮疹（24%，均为1/2级）、ALT升高（18%，4%为3级）、AST升高（16%，3%为3级）等。特别值得关注的是，3级皮疹发生率为0%。 队列2安全性数据 队列4： 安全性特征与总体人群一致，治疗期间任意AE发生率为100%，≥3级AE为63%；TRAE发生率为93%（28例），其中≥3级TRAE为17%（5例）。最常见TRAE为腹泻（43%）、干皮肤（20%）、瘙痒（20%）。1例患者发生4级TRAE（ALT升高），无5级治疗相关死亡。因AE导致剂量下调和停药分别为7%（2例）和17%（5例），停药原因包括脑水肿、腹泻、头痛、疾病进展、癫痫发作和结核病（各1例）。 队列4安全性数据
研究结论
综上所述，一线宗艾替尼为HER2突变晚期或转移性NSCLC患者提供了一种有效的靶向治疗新选择，有望取代化疗成为该亚型患者的一线标准方案。期待Beamion LUNG-2研究的III期数据进一步确认其生存获益，推动宗艾替尼最终实现广泛的一线应用。
来源：肿瘤界
