2026年4月，上海血液学研究所赵维莅教授团队在JAMA (IF=55）在线发表题名为“Tucidinostat Plus R-CHOP vs R-CHOP in MYC/BCL2 Double-Expressor Diffuse Large B-Cell Lymphoma”——西达本胺联合R-CHOP对比R-CHOP治疗初治MYC/BCL2双表达弥漫大B细胞淋巴瘤的研究论文。

上海血液学研究所赵维莅教授，北京大学肿瘤医院朱军教授为论文的共同通讯作者；上海血液学研究所/瑞金医院血液科许彭鹏主任医师，北京大学肿瘤医院宋玉琴教授，福建医科大学附属协和医院沈建箴教授，中山大学附属肿瘤医院蔡清清教授，湖南省肿瘤医院周辉教授，华中科技大学附属协和医院张利玲教授为论文的共同第一作者。

弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是最常见的淋巴系统恶性肿瘤，具有显著的临床病理、免疫表型和分子异质性。尽管标准免疫化疗方案利妥昔单抗联合环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松（R-CHOP）已显著改善患者预后，但约三分之一的患者对初始治疗无应答或最终复发。其中，接受R-CHOP治疗的MYC/BCL2双表达淋巴瘤（DEL）患者预后尤其不良。该亚群占DLBCL病例的20%-35%，其特征为MYC和BCL2癌蛋白同时过表达。

MYC和BCL2分别是细胞增殖和凋亡的关键调控因子。MYC过表达驱动细胞不受控生长，而BCL2则阻断程序性细胞死亡。当两条通路同时激活时，淋巴瘤细胞获得生存优势，对细胞毒化疗的敏感性降低。尽管这一高危表型已被认识十余年，但尚无随机3期试验确立针对这些患者的优效一线治疗方案，这是亟待解决的临床需求。

组蛋白去乙酰化酶抑制剂通过表观遗传调控改变基因表达，可影响肿瘤生长和细胞存活相关通路。西达本胺（chidamide）是一种口服选择性组蛋白去乙酰化酶抑制剂，已在中国获批用于复发或难治性外周T细胞淋巴瘤，在日本获批用于外周T细胞淋巴瘤和成人T细胞白血病/淋巴瘤。临床前研究表明，西达本胺可抑制MYC和BCL2致癌信号通路，增强免疫化疗的活性。一项西达本胺联合R-CHOP的2期试验在新诊断DLBCL患者（包括DEL患者）中显示出良好的疗效和安全性。

因此，3期DEB试验旨在评估西达本胺联合R-CHOP对比单用R-CHOP作为初治DEL患者一线治疗的疗效和安全性。

本研究是一项在中国40个研究中心开展的多中心、随机、双盲、安慰剂对照、3期临床试验，旨在评估西达本胺联合标准R-CHOP方案对比单用R-CHOP作为初治MYC/BCL2双表达弥漫大B细胞淋巴瘤（DEL）患者一线治疗的疗效和安全性。研究于2020年5月21日至2022年7月25日期间完成患者入组，随访截止至2025年6月26日，研究方案已在ClinicalTrials.gov注册（NCT04231448）。

研究共纳入423例符合条件的患者，按1:1比例随机分配至西达本胺组（n=211）或安慰剂组（n=212）。入组患者为18-80岁、既往未经治疗、CD20阳性的DEL患者，定义为免疫组化检测MYC表达≥40%且BCL2表达≥50%；同时需通过荧光原位杂交（FISH）排除MYC/BCL2或MYC/BCL6重排的双/三打击淋巴瘤。其他关键入组标准包括：至少1个18F-FDG摄取病灶（Lugano 2014标准）、国际预后指数（IPI）评分>1、ECOG体能状态0-2分及器官功能充足。两组患者在基线人口学及临床特征方面均衡可比，中位年龄63岁，超过80%为Ann Arbor分期Ⅲ-Ⅳ期，超过半数IPI评分为3-5分。

所有患者均接受6周期（每21天1周期）标准R-CHOP方案治疗：利妥昔单抗375 mg/m²第1天，环磷酰胺750 mg/m²、多柔比星50 mg/m²、长春新碱1.4 mg/m²（最大2 mg）第2天，口服泼尼松100 mg第2-6天。西达本胺组在每周期第1、4、8、11天口服20 mg西达本胺，安慰剂组给予匹配安慰剂。每周期化疗后使用聚乙二醇化非格司亭预防中性粒细胞减少。对于初始存在大肿块或结外病变的患者，巩固放疗仅在联合免疫化疗完成且完成最终疗效评估后进行。完成6周期联合治疗后达到完全缓解（CR）的患者，继续接受原分配药物（西达本胺或安慰剂）维持治疗，最长24周，给药方案同诱导期。

研究的主要终点为研究者评估的无事件生存期（EFS），定义为从随机分组至疾病进展、完全缓解后复发、任何原因死亡或因残留疾病启动新治疗的时间。次要终点包括完全缓解率（CR）、无进展生存期（PFS）、无病生存期（DFS）、总生存期（OS）及安全性。肿瘤疗效评估采用Lugano 2014标准，由研究者及独立审查委员会盲态评估。所有不良事件按美国国家癌症研究所常见不良事件评价标准（CTCAE）5.0版进行分级。

疗效分析基于意向性治疗原则。在最终分析数据截止时（2025年6月26日），中位随访时间为41.3个月。西达本胺组相比安慰剂组在主要终点EFS方面展现出显著获益：疾病进展、缓解后复发、死亡或启动新治疗的风险降低28%（分层风险比0.72，95%置信区间0.54-0.96，P=0.02）；2年EFS率分别为60.3% vs 50.5%，绝对获益9.8%。在次要终点方面，西达本胺组完全缓解率为73.0%，较安慰剂组（61.8%）提升11.1个百分点（95%置信区间2.3%-20.0%）；2年无进展生存率、无病生存率及总生存率在西达本胺组均呈数值改善趋势，分别为69.3% vs 62.8%、76.9% vs 72.8%、81.4% vs 73.6%。

预设亚组分析显示，无论按IPI评分（2分 vs 3-5分）、年龄（≤60岁 vs >60岁）或Ann Arbor分期（Ⅰ-Ⅱ期 vs Ⅲ-Ⅳ期）分层，西达本胺联合方案均呈现一致的EFS获益趋势；在细胞起源分层中，非生发中心B细胞样（non-GCB）亚型患者获益更为显著（HR=0.69），与西达本胺通过选择性抑制HDAC3/STAT3通路发挥作用的机制高度契合。

安全性方面，联合治疗期间西达本胺组3级及以上不良事件发生率为85.8%，高于安慰剂组的72.6%，主要反映为血液学毒性的叠加效应。最常见的3-4级血液学不良事件包括中性粒细胞减少（60.7% vs 45.3%）、白细胞减少（58.3% vs 44.3%）、淋巴细胞减少（34.1% vs 31.1%）、血小板减少（25.6% vs 13.2%）及贫血（19.0% vs 9.9%）。3-4级发热性中性粒细胞减少发生率较低且两组相近（3.8% vs 2.8%）。非血液学毒性中，感染性肺炎（15.6% vs 7.1%）和低钾血症（14.7% vs 5.2%）在西达本胺组发生率较高，但多数事件无症状且通过支持治疗可控，极少导致治疗中断或额外死亡。维持治疗期间，西达本胺组3级及以上不良事件发生率为77.4%，亦高于安慰剂组的39.1%，但整体安全性特征与已知药物特性一致。

本研究首次在III期随机对照试验中证实，口服选择性HDAC抑制剂西达本胺联合标准R-CHOP，可显著改善MYC/BCL2双表达淋巴瘤（DEL）患者的无事件生存期（EFS）与完全缓解率（CR）。该结果不仅填补了DEL这一高危亚型一线强化治疗的循证空白，更以“表观遗传调控协同免疫化疗”的全新策略，为同时靶向MYC增殖通路与BCL2凋亡逃逸提供了临床概念验证，标志着DLBCL治疗正式迈入表观遗传精准干预时代。

从学科发展视角，本研究为淋巴瘤精准分层治疗提供了严谨的方法学参考。通过前瞻性富集高获益人群（DEL）并验证联合策略，研究证实了靶向药物需与分子亚型生物学特征深度契合的转化逻辑，为未来探索ADC、免疫调节剂等新型药物联合R-CHOP的试验设计提供了范式。同时，研究建立的“诱导强化+CR后维持”全程管理路径，兼顾了深度缓解追求与医疗资源优化，为血液肿瘤学界探索高危淋巴瘤的长程管理策略提供了可复制的临床模型。

对临床实践与患者而言，该方案将疾病进展、复发或死亡风险降低28%，2年无事件生存率绝对获益近10%，为原本R-CHOP疗效受限的DEL人群带来了确切的长期生存希望。研究同步构建了规范的安全性管理路径，证明毒性叠加总体可控且极少导致治疗中断，最大程度保障了诱导期与维持期的生活质量。基于CR率显著改善推动的有条件上市申请大幅缩短创新药可及路径，使中国DEL患者早日从前沿机制中获益。

DEB研究不仅是一项成功的注册临床试验，更是中国淋巴瘤学界立足临床未满足需求、推动源头创新的重要里程碑。研究成果发表于国际顶级医学期刊JAMA，并获得Mayo Clinic等国际权威专家的积极评述，彰显了中国多中心临床试验的高质量标准。该证据将直接反哺国内外临床指南更新，推动DEL从“经验性高危分层”向“机制驱动性靶向干预”转变，并为全球高危DLBCL的个体化治疗贡献具有普适科学价值的中国智慧。