约20%的晚期胃食管腺癌存在HER2阳性，即免疫组化IHC 3+，或IHC 2+且原位杂交阳性。自ToGA研究以来，铂类-氟嘧啶化疗联合曲妥珠单抗一直是这部分患者的一线治疗基础。近年来，KEYNOTE-811等研究进一步将PD-1抑制剂引入HER2阳性、PD-L1表达阳性患者的一线治疗，使“化疗+曲妥珠单抗+免疫治疗”成为重要标准方案之一。然而，即便在免疫治疗加入后，这类患者预后仍不理想，既往研究中位无进展生存期通常约10个月，中位总生存期约20个月。

在此背景下，研究者开始探索新一代HER2靶向抗体能否替代曲妥珠单抗这一沿用十余年的治疗骨架。泽尼达妥单抗是一种IgG1样HER2双特异性抗体，可同时结合HER2胞外结构域2和结构域4。与仅结合单一HER2表位的曲妥珠单抗不同，泽尼达妥单抗通过双表位结合诱导HER2交联和受体簇集，促进HER2内化和降解，抑制下游信号，并增强补体依赖性细胞毒作用、抗体依赖性细胞毒作用和吞噬作用。

此外，既往RATIONALE-305研究已显示，抗PD-1抗体替雷利珠单抗联合化疗可改善HER2阴性晚期胃或胃食管结合部腺癌患者总生存。替雷利珠单抗Fc段经过工程化设计，旨在降低与巨噬细胞Fcγ受体结合，从而减少抗体依赖性细胞吞噬。基于HER2靶向抗体可提高肿瘤免疫原性、促进抗原呈递和T细胞活化的机制假设，HERIZON-GEA-01设置了泽尼达妥单抗+化疗和泽尼达妥单抗+替雷利珠单抗+化疗两个试验组，以同时回答更强HER2靶向是否足够和在此基础上加入PD-1抑制剂是否进一步带来生存获益”两个问题。

三臂设计：既验证“加法”，也检验“减法”的可能

HERIZON-GEA-01共在33个国家225个中心纳入914例既往未接受过全身治疗、中心实验室确认HER2阳性的不可切除局部晚期、复发或转移性胃、胃食管结合部或食管腺癌患者。患者按1:1:1随机分配至三组：泽尼达妥单抗+替雷利珠单抗+化疗、泽尼达妥单抗+化疗、曲妥珠单抗+化疗。主要终点为盲法独立中心评审的无进展生存（PFS）和总生存（OS）。

由于HERIZON-GEA-01研究设计在KEYNOTE-811试验结果公布前，因此对照组为曲妥珠单抗+化疗，而非当前部分地区已采用的曲妥珠单抗+化疗+PD-1抑制剂。第二，PD-L1表达并非入组条件，而是在有样本患者中回顾性检测。由此，该研究更接近于验证HER2阳性全人群的治疗策略，而非只在PD-L1阳性患者中筛选获益。

三组患者的中位年龄约63岁，男性占近80%，绝大多数为转移性疾病；原发部位以胃为主，约五分之一为胃食管结合部肿瘤。HER2 IHC 3+患者占82.8%，PD-L1 TAP评分≥1%的患者约60%，89.5%%患者接受卡培他滨联合奥沙利铂化疗。

PFS双阳性：泽尼达妥单抗两种方案均显著优于曲妥珠单抗

中位随访25.9个月，泽尼达妥单抗两种方案均显著延长PFS。泽尼达妥单抗+替雷利珠单抗+化疗组中位PFS为12.4个月，曲妥珠单抗+化疗组为8.1个月，疾病进展或死亡风险降低37%（HR，0.63；95% CI，0.51~0.78；P<0.001）。泽尼达妥单抗+化疗组中位PFS同样达到12.4个月，较对照组显著延长，疾病进展或死亡风险降低35%（HR，0.65；95% CI，0.52~0.81；P<0.001）。这意味着，在HER2阳性晚期胃食管腺癌一线治疗中，仅替换HER2靶向药物本身，就可带来超过4个月的中位PFS延长。

图1. 无进展生存期。

泽尼达妥单抗组的生存曲线均在随访早期即与曲妥珠单抗组分离，并在18个月时保持明显优势。18个月PFS率分别为43.9%（泽尼达妥单抗+替雷利珠单抗+化疗）、38.0%（泽尼达妥单抗+化疗）和20.9%（曲妥珠单抗+化疗）。

OS结果：三药方案已确立生存优势

在第一次OS期中分析时，泽尼达妥单抗+替雷利珠单抗+化疗组较曲妥珠单抗+化疗组显著延长总生存，中位OS为26.4个月 vs. 19.2个月，死亡风险降低28%（HR，0.72；95% CI，0.57~0.90；P=0.004）。24个月OS率分别为54.3%和38.8%。这一OS分析已达到预设显著性标准，因此研究报告了该比较的最终结果。

泽尼达妥单抗+化疗组中位OS为24.4个月，较对照组19.2个月延长5.2个月，但在本次期中分析中尚未达到预设统计学显著性标准（HR，0.80；95% CI，0.64~1.01；P=0.06）。作者明确指出，后续仍将按计划继续进行泽尼达妥单抗+化疗组OS分析。

图2. 总生存期。

两种泽尼达妥单抗方案均提高了肿瘤缓解质量。三种方案的客观缓解率分别为70.7%、69.6%和65.7%；完全缓解率分别为19.6%、17.1%和11.0%。在达到客观缓解的患者中，中位缓解持续时间分别为20.7个月、14.3个月和8.3个月。 这提示泽尼达妥单抗不仅提高疾病控制概率，更显著延长了缓解持续时间，尤其是三药方案的缓解持久性十分突出。

值得注意的是，HERIZON-GEA-01结果在2026年ASCO GI年会上公布时即受到国际学界关注。本文共同资深作者、加拿大多伦多大学医学院副教授Elena Elimova在接受外媒采访时表示，该研究使HER2阳性转移性胃食管腺癌一线治疗的中位PFS首次超过12个月，中位OS首次超过2年，建立了这一疾病治疗的新基准。她指出，过去很难想象转移性胃食管腺癌患者能够获得这样的生存结果，而HERIZON-GEA-01显示，新的HER2靶向治疗策略正在为这一人群带来实质性获益。

沈琳教授也指出，HERIZON-GEA-01研究不仅显著改善了HER2阳性晚期胃食管腺癌患者的预后，更重要的是，它以明确的HER2分子分型为基础，通过更高效的双表位HER2靶向策略实现了疗效的大幅提升，体现了精准治疗从识别靶点走向优化治疗强度、提高获益质量的重要进展。

泽尼达妥单抗作为一种具有独特双表位结合机制的HER2靶向药物，有望成为新的标准HER2靶向治疗选择，并在一线治疗中取代曲妥珠单抗长期以来的核心地位。

美国食品药品管理局（FDA）已受理泽尼达妥单抗+替雷利珠单抗+化疗用于HER2阳性晚期胃、胃食管结合部或食管腺癌一线治疗的补充生物制品许可申请并授予优先审评，同时授予泽尼达妥单抗联合含氟嘧啶和铂类化疗、伴或不伴替雷利珠单抗的突破性疗法认定。

在中国，百济神州已于2026年4月宣布，中国国家药品监督管理局药品审评中心正式受理泽尼达妥单抗联合替雷利珠单抗和化疗、以及泽尼达妥单抗联合化疗用于局部晚期不可切除或转移性HER2阳性胃、胃食管结合部或食管腺癌一线治疗的新适应证上市许可申请。随着HERIZON-GEA-01研究结果的公布和注册进程推进，这一新型HER2双表位靶向方案有望加速进入中国临床实践，为HER2阳性胃食管腺癌患者提供更有效的一线治疗选择。

安全性：总体可控

总体而言，研究者认为含泽尼达妥单抗治疗方案的安全性总体可管理，试验中未观察到新的非预期安全信号。三组治疗期间不良事件发生率相似，泽尼达妥单抗+替雷利珠单抗+化疗组、泽尼达妥单抗+化疗组和曲妥珠单抗+化疗组任意级别治疗相关不良事件发生率分别为98.3%、97.0%和96.4%，3级及以上不良事件发生率分别为83.3%、73.8%和74.5%；严重不良事件分别为58.5%、49.2%和42.4%。导致死亡的治疗期间不良事件发生率分别为9.5%、8.2%和7.3%，其中被研究者判断为治疗相关的死亡事件分别占2.4%、0.3%和1.3%。

腹泻是三组最常见的不良事件，三组3级及以上腹泻发生率分别24.8% 、20.0%和12.9%；因腹泻而停止抗HER2治疗的比例分别为4.1%、1.3%和0。大多数腹泻发生在给药第一周期。其他需要关注的不良事件还包括输注相关反应，3级及以上不良事件发生率分别为1.7%、2.3%和0.7%；左心室功能障碍分别为8.8%、6.2%和4.3%。免疫介导不良事件主要见于含替雷利珠单抗组，三组发生率分别为37.8%、12.5%和10.3%。

研究局限与未来方向

HERIZON-GEA-01试验设计亦有一些局限性。首先，由于研究设计时KEYNOTE-811结果尚未公布，对照组不是当前部分指南中推荐的曲妥珠单抗+化疗+PD-1抑制剂，因此无法直接回答泽尼达妥单抗三药方案与KEYNOTE-811模式之间谁更优。然而，KEYNOTE-811试验中帕博利珠单抗+曲妥珠单抗+化疗组的中位OS仅约20.0个月，尽管不同试验间无法直接比较，但HERIZON-GEA-01三药组的中位OS数值上明显超过帕博利珠单抗+曲妥珠单抗+化疗组的中位OS。

其次，泽尼达妥单抗+化疗组OS尚未达到统计学显著性。该方案的PFS获益明确，且缓解持续时间优于对照。HERIZON-GEA-01试验仍在进行中，后续OS成熟结果有望明确泽尼达妥单抗+化疗组OS是否显著优于曲妥珠单抗+化疗组。