这项随机、开放标签、多中心III期研究，证实了EGFR×HER3双特异性抗体偶联药物（ADC）Izalontamab Brengitecan（iza-bren）用于既往接受过治疗的不可切除局部晚期或转移性三阴性乳腺癌（TNBC）患者对比医生选择化疗可以显著提升患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。该研究结果提示，iza-bren有望为经治晚期三阴性乳腺癌患者带来新的标准治疗选择。

TNBC是一类缺乏雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人表皮生长因子受体2（HER2）表达的乳腺癌亚型，具有侵袭性强、进展快、复发转移风险高等特点。近年来，免疫治疗、PARP抑制剂以及ADC药物的应用不断拓展晚期TNBC治疗格局，但对于一线治疗后进展、尤其是既往接受过含紫杉类方案治疗的患者，后续治疗选择仍然有限。

在临床实践中，经治晚期TNBC患者常接受医生选择的单药化疗，包括艾立布林、卡培他滨、吉西他滨、长春瑞滨等。然而，这类传统化疗疗效有限，疾病控制时间短，患者预后仍不理想。因此，开发兼具精准靶向能力和强效抗肿瘤活性的新型治疗药物，是晚期TNBC领域的重要方向。

Izalontamab Brengitecan（iza-bren）是一种潜在同类首创的双特异性抗体偶联药物，可同时靶向EGFR和HER3，并搭载拓扑异构酶I抑制剂载荷。

EGFR与HER3均为HER家族重要成员，在多种实体瘤发生发展和治疗耐药中发挥作用。TNBC中常可见EGFR相关通路活跃，而HER3也与肿瘤增殖、侵袭和耐药机制密切相关。通过EGFR×HER3双靶点识别，iza-bren有望增强肿瘤细胞结合与内吞，提高细胞毒载荷递送效率，从而发挥更强抗肿瘤作用。

早期临床研究中，iza-bren已在局部晚期或转移性乳腺癌患者中显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性和可管理的安全性。基于此，研究者进一步开展PANKU-Breast02 III期研究，头对头比较iza-bren与医生选择化疗在经治晚期TNBC中的疗效和安全性。

PANKU-Breast02是一项在中国81家研究中心开展的多中心、随机、开放标签III期临床研究，纳入既往接受过1至2线晚期系统治疗后进展、不可切除局部晚期或转移性TNBC患者。

研究采用1:1随机分组，试验组为单药iza-bren，对照组为医生选择化疗，包括艾立布林、卡培他滨、吉西他滨或长春瑞滨。随机分层因素包括既往化疗线数、既往是否接受抗PD-(L)1治疗，以及HER2表达状态（IHC 0 vs IHC 1+/2+且ISH阴性）。

研究双主要终点为盲态独立审查委员会评估的PFS和OS；次要终点包括客观缓解率（ORR）、研究者评估PFS、疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DoR）、安全性、药代动力学和免疫原性等。

研究共筛选584例患者，最终418例患者随机入组，其中207例分配至iza-bren组，211例分配至医生选择化疗组。实际接受治疗的患者共412例，其中iza-bren组207例，化疗组205例。截至2026年1月13日数据截止时，iza-bren组仍有64例患者继续治疗，而化疗组仍在治疗患者为15例。

PANKU-Breast02研究在预设中期分析时达到盲态独立审查委员会评估PFS这一主要终点。结果显示，iza-bren组中位PFS为8.5个月，明显优于医生选择化疗组的3.1个月，PFS绝对延长5.4个月。iza-bren将疾病进展或死亡风险降低71%，风险比为0.29，P值小于0.0001。从时间点获益看，iza-bren组6个月PFS率为62.0%，而化疗组为17.6%；9个月PFS率分别为47.7%和7.7%。这表明，与传统单药化疗相比，iza-bren不仅延长了中位PFS，也显著提高了患者在关键时间点维持无进展状态的可能性。值得关注的是，在意向治疗人群中，PFS结果同样一致，进一步支持该结果的稳健性。

除PFS外，PANKU-Breast02研究同时达到OS这一另一项主要终点。在中位随访11.0个月时，iza-bren组中位OS达到15.9个月，医生选择化疗组为12.5个月，iza-bren较对照组延长3.4个月。iza-bren将死亡风险降低40%，风险比为0.60，P值为0.0019，达到预设中期分析优效标准。从时间点生存率看，iza-bren组9个月OS率为79.9%，化疗组为68.7%；12个月OS率分别为67.5%和53.5%。值得强调的是，对照组后续接受抗肿瘤治疗的比例更高，且其中相当一部分患者后续接受了ADC治疗。在这一背景下，iza-bren仍显示出统计学显著且具有临床意义的OS改善，进一步凸显该药物在经治晚期TNBC中的治疗价值。

PANKU-Breast02研究还对不同HER2表达状态患者进行了分析。在HER2 IHC 0人群中，iza-bren组中位PFS为8.3个月，化疗组为2.6个月，iza-bren显著降低疾病进展或死亡风险。在HER2低表达人群，即HER2 IHC 1+或IHC 2+/ISH阴性患者中，iza-bren组中位PFS为9.7个月，化疗组为4.1个月，同样显示出明确PFS获益。这一结果提示，iza-bren的疗效并不局限于HER2低表达TNBC患者，在HER2 IHC 0人群中同样具有显著抗肿瘤活性。对于传统HER2分层下缺乏HER2靶向治疗机会的TNBC患者而言，这一发现具有重要临床意义。

亚组分析显示，iza-bren在多个预设亚组中均展现出一致PFS获益，包括不同年龄、既往治疗线数、既往是否接受抗PD-(L)1治疗、HER2表达状态、是否初诊即为TNBC、是否存在肝转移、ECOG评分、是否初诊即为IV期以及既往是否接受放疗或新辅助/辅助化疗等。尤其在临床预后通常较差的肝转移患者中，iza-bren同样显示出显著PFS获益。该结果提示，iza-bren有望为不同临床特征的经治晚期TNBC患者提供稳定、广泛的治疗获益。

在次要终点方面，iza-bren同样表现出明确优势。经盲态独立审查委员会评估，iza-bren组确认ORR为51.7%，显著高于医生选择化疗组的20.5%。其中，iza-bren组完全缓解率为3.9%，部分缓解率为47.8%；化疗组完全缓解率为0.5%，部分缓解率为20.0%。DCR方面，iza-bren组为83.1%，化疗组为59.0%；CBR分别为64.3%和31.2%。DoR方面，iza-bren组中位DoR为8.3个月，化疗组为4.0个月。肿瘤缩小方面，iza-bren组77.3%的患者出现肿瘤缩小，而化疗组为48.8%。这些数据提示，iza-bren不仅能够提高缓解比例，也有助于带来更深、更持久的肿瘤控制。

安全性方面，iza-bren整体安全性可管理。研究显示，iza-bren组治疗期间不良事件发生率为100%，化疗组为98.5%；≥3级治疗期间不良事件发生率分别为88.9%和62.9%。iza-bren组最常见的≥3级不良事件主要为血液学毒性，包括中性粒细胞计数降低、白细胞计数降低、血小板计数降低和贫血。这些不良事件多可通过剂量调整和标准支持治疗进行管理。发热性中性粒细胞减少发生率为5.3%。≥3级感染发生率为6.8%，与对照组相近。

间质性肺病方面，研究者评估显示iza-bren组全级别ILD发生率为1.4%，经独立ILD判定委员会确认的ILD仅1例，为2级，发生率为0.5%。研究未观察到新的安全性信号。

值得注意的是，尽管iza-bren组剂量降低和给药中断比例较高，但因治疗期间不良事件导致永久停药的比例较低，仅为1.9%。这提示在规范监测和积极管理下，多数患者仍可维持治疗连续性。

总体而言，iza-bren治疗相关毒性以可预期、可管理的血液学不良事件为主，临床应用中需加强血常规监测、感染风险管理、必要时进行剂量调整和支持治疗。

近年来，ADC药物快速改变了晚期乳腺癌治疗格局。与传统化疗相比，ADC通过抗体介导的靶向递送，将高效细胞毒载荷更精准地输送至肿瘤细胞，从而兼顾靶向性和杀伤力。iza-bren作为EGFR×HER3双特异性ADC，在药物设计上进一步拓展了ADC治疗思路。其双靶点识别策略有望覆盖更广泛的TNBC患者群体，并通过增强肿瘤细胞结合和内吞改善载荷递送效率。PANKU-Breast02研究的阳性结果表明，在既往接受过治疗的不可切除局部晚期或转移性TNBC患者中，iza-bren相较医生选择化疗可同时改善PFS、OS和ORR。这不仅是一个新药的成功，也代表了晚期TNBC从传统化疗向新型精准ADC治疗迈进的重要一步。

尽管PANKU-Breast02研究已取得明确阳性结果，但晚期TNBC治疗仍有诸多问题值得继续探索。首先，随着随访时间延长，iza-bren的长期OS获益、安全性特征和后续治疗影响仍需进一步观察。其次，EGFR、HER3表达水平与疗效之间的关系，双靶点ADC在不同分子亚型TNBC中的获益差异，以及潜在耐药机制，均有待更深入研究。此外，iza-bren未来能否前移至更早线治疗，或与免疫治疗、抗血管生成治疗及其他精准治疗策略联合，也值得开展进一步临床探索。

PANKU-Breast02研究在中国81家研究中心开展，体现了中国乳腺癌临床研究网络在高质量、多中心注册研究中的组织能力和执行水平。作为一项随机III期研究，PANKU-Breast02在预设中期分析时同时达到PFS和OS双主要终点，并在多个关键疗效指标上取得一致阳性结果，为经治晚期TNBC治疗提供了高级别循证医学证据，也为晚期三阴性乳腺癌患者带来了新的治疗希望，更体现了中国乳腺癌研究者在全球创新药物临床研究中的重要力量。

未来，复旦大学附属肿瘤医院乳腺外科将继续秉持“以患者为中心”的理念，推动乳腺癌精准诊疗与临床研究不断前行，为更多乳腺癌患者带来更有效、更安全、更可及的治疗选择。