2026年6月1日，北京大学肿瘤医院沈琳教授、彭智教授领衔的国内多中心团队在nature medicine发表II期临床研究，题为"Savolitinib in MET-amplified gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma: a phase 2 trial"。该研究评估了MET抑制剂赛沃替尼单药治疗MET扩增胃/胃食管结合部腺癌患者的疗效与安全性，证实其在经多线系统治疗的晚期患者中抗肿瘤活性可观、耐受性良好，为该难治亚型患者带来全新治疗线索。
研究背景
MET原癌基因扩增与胃或胃食管结合部（G/GEJ）癌的不良预后相关。针对这一具有高侵袭性的分子亚群，当前全球尚无获批的专属有效靶向治疗药物。MET抑制剂在此类人群中的临床应用证据十分匮乏。
赛沃替尼（savolitinib）是一种高选择性口服MET酪氨酸激酶抑制剂（TKI），此前已在我国获批用于MET外显子14跳跃突变非小细胞肺癌，以及联合奥希替尼治疗EGFR突变合并MET扩增的非小细胞肺癌。既往小型研究初步提示赛沃替尼对MET扩增胃癌存在潜在疗效，基于这一背景，研究者开展了此项多中心II期临床试验，旨在验证赛沃替尼单药在MET扩增晚期G/GEJ腺癌人群中的临床价值。
研究设计
本研究为多中心、开放标签II期临床试验（NCT04923932），在全国54家医疗机构开展。研究纳入≥18岁局部晚期/转移性MET扩增G/GEJ腺癌患者。患者接受口服赛沃替尼200 mg（体重<50 kg）或300 mg（体重≥50 kg）治疗。
试验整体分为探索性阶段与确证性阶段，两个阶段设置差异化入组标准：探索性阶段要求患者既往接受≥1 线系统治疗，确证性阶段标准更为严苛，要求患者既往接受≥2 线系统治疗；同时确证性阶段限定FISH检测MET基因拷贝数≥10。
2021年6月25日-2025年4月19日，研究共纳入110例患者，其中探索性阶段45例，确证性阶段65例。
探索性阶段分为3个队列：
队列1（n=24）每日一次（qd），存在可测量病灶；
队列2（n=9）qd，无可测量但可评估病灶；
队列3（n=12）每日两次（bid），存在可测量病灶。
确证性阶段65例患者全部采用bid。
研究主要终点为独立评审委员会（IRC）评估的客观缓解率（ORR），预设有效性阈值为ORR的95%置信区间下限>15%。次要终点包含疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DOR）、至缓解时间（TTR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）及安全性。
患者流程图（a:探索性阶段；b:确证性阶段）
研究结果
患者基线特征详见下表。探索性阶段的数据截止日期为2023年12月15日，确证性阶段的数据截止日期为2025年10月8日。
患者基线特征
疗效结果
探索性阶段疗效分析：
队列1（n=24）：IRC评估ORR为41.7%（95%CI 22.1-63.4%），DCR为66.7%；中位TTR为1.3个月，中位PFS 3.0个月，中位OS 10.0个月，中位DOR尚未达到。
队列3（n=12）：IRC评估ORR为33.3%（95%CI 9.9-65.1%），DCR达83.3%；中位TTR 1.4个月，中位PFS 4.1个月，中位OS 8.0个月。
队列2针对无可测量病灶的特殊人群，12周PFS率为62.5%，中位OS 7.0个月。
探索性阶段结果明确证实赛沃替尼具备抗肿瘤活性，并确定BID给药方案用于后续确证性研究。
确证性阶段65例患者为本研究核心分析人群：
由IRC评估的ORR达32.3%（95%CI 21.2-45.1%）,达到预设有效性阈值（95%CI下限>15%）。研究者评估的ORR为35.4%（95%CI 23.9-48.2%），与IRC评估结果一致；
DCR为63.1%（95%CI 50.2-74.7%）；
中位DOR为9.7个月（95%CI 3.7-18.5个月）；
中位TTR为1.4个月（95%CI 1.3-1.5个月）；
中位PFS为4.0个月（95%CI 2.6-5.0个月），12周和6个月PFS率分别为57.6%和28.8%；
中位OS为6.9个月（95%CI 5.9-8.6个月）。
疗效数据
确证性阶段预设亚组疗效分析：
cfDNA MET扩增阳性患者（42例）：IRC评估的ORR为45.2%，DCR为73.8%，中位DOR为9.7个月，中位PFS为4.1个月，中位OS为7.0个月。
既往治疗线数：2线患者（43例）ORR为34.9%，≥3线患者（22例）ORR为27.3%；中位DOR分别为12.5个月和4.9个月。
IRC确认缓解（21例）：中位PFS为9.6个月，中位OS为10.1个月。
确证性阶段靶病灶大小变化（a:IRC；b:INV）
#表示cfDNA MET扩增
安全性结果
在全部110例接受治疗的患者中：
任何级别治疗相关不良事件（TRAE）发生率为93.6%。最常见的任何级别TRAE包括：低白蛋白血症（37.3%）、天冬氨酸氨基转移酶升高（35.5%）、丙氨酸氨基转移酶升高（31.8%）、外周水肿（31.8%）。
≥3级TRAE发生率为34.5%。其中最常见的是天冬氨酸氨基转移酶升高（6.4%）和血小板计数降低（6.4%）。
因TRAE导致赛沃替尼停药的患者占8.2%，需要剂量中断和减量的患者分别占15.5%和22.7%。
治疗期间死亡21例（19.1%），其中20例（18.2%）因疾病进展导致，1例（0.9%）被研究者判定为治疗相关死亡（发生于探索性阶段队列1，原因未明）。确证性阶段无治疗相关死亡发生。
治疗相关不良事件
生物标志物探索分析
为寻找更明确的疗效指示因子，本研究对确证性阶段患者的外周血cfDNA样本进行了基因组改变的探索性分析。
在基线携带合并基因突变的分析中，部分信号展现了临床指导潜力。研究发现，虽然大部分伴随改变对治疗结果未见明显影响，但合并CDKN2A变异的患者（n=7）呈现出明显的更高缓解趋势，其ORR达57.1%，中位PFS达6.6个月。相对地，携带FGFR2扩增的四例患者无一实现确认缓解，提示这可能是一项潜在的耐药机制。
针对cfDNA动态变化的分析显示：在基线cfDNA MET扩增阳性且有配对样本的32例患者中，25例（78.1%）在治疗第3周期时MET扩增转为阴性（清除）。清除组ORR为68.0%，中位PFS为6.6个月，中位OS为9.4个月；未清除组（7例）ORR为28.6%，中位PFS为2.8个月，中位OS为5.1个月。
确证性阶段：基线基因变异、MET 扩增清除与赛沃替尼疗效的关联分析
研究结论
赛沃替尼单药在重度经治、高水平MET扩增的G/GEJ腺癌患者中显示出鼓舞人心的抗肿瘤活性和可耐受的安全性。目前研究者已规划开展III期随机对照确证试验，若后续研究取得阳性结果，赛沃替尼将填补MET扩增G/GEJ腺癌靶向治疗的空白，为这类后线难治患者提供全新的精准治疗选择。
