国家肿瘤临床医学研究中心 

天津医科大学肿瘤医院

生物治疗科 主任医师 硕士生导师

CSCO非小细胞肺癌专委会委员

中国医药生物技术协会医药生物技术临床应用专业委员会委员

中国抗癌协会肿瘤营养与支持治疗专业委员会肿瘤免疫营养学组委员

中国研究型医院学会生物治疗学专业委员会常委

天津市抗癌协会肿瘤靶向治疗专业委员会副主任委员

天津市抗癌协会淋巴瘤治疗专业委员会常委

天津市抗癌协会泌尿系统肿瘤专业委员会委员

天津市抗癌协会化疗专业委员会委员

北京肿瘤防治研究会免疫分委会委员

肿瘤界：部分患者虽有MET14外显子跳跃突变PD-L1高表达，但使用MET抑制剂联合PD-L1免疫治疗并未进一步改善预后，可能的原因是什么？是否与MET抑制剂的选择有关？

张新伟教授：首先，我们需要了解MET14跳突的生物学特点。需要考虑检查点抑制剂的三方面因素，一是TMB，二是肿瘤表达的PD-L1，三是肿瘤微环境中淋巴细胞的数量。对于c-MET14（外显子）跳突变病人而言，TMB较低，且还有几个重要基因的扩增。一个是MDM2在MET14跳突人群中的扩增达到35%；另一个是细胞周期CDK4的扩增达到20%。

而这些基因的扩增对于免疫治疗没有显著疗效，第一是单纯的检查点抑制剂效果并不好；第二是联合MET抑制剂能否起到很好疗效，仍要考虑药物间的协同、拮抗作用及毒性的叠加。而MET14跳突病人在选择MET抑制剂时，多数人存在一定的药物损伤，如肝损伤等。联合检查点抑制剂往往会增加肝的损伤，所以毒性叠加也是临床关键问题。

尽管PD-L1表达增高，但其增高有两个因素，一是组织性表达，二是通过诱导性表达。而MET14跳突病人是组织性表达还是诱导性表达目前并不清楚，因此，现阶段对于单纯PD-L1表达能否决定免疫抑制剂疗效，尚存很大疑问。尤其对于驱动基因阳性病人，往往不把它作为检查点抑制剂能否获益的重要标志。

肿瘤界：赛沃替尼治疗能否在早期非小细胞肺癌（NSCLC）患者中应用，以提高治疗效果或预防复发？是否考虑过与其他药物联合使用，进一步让患者获益？

张新伟教授：对于MET14跳突病人，内科治疗现阶段无非是化疗、靶向或免疫治疗。第一，化疗效果并不好。因为MET扩增的病人和MET14跳突病人本质上非常接近，对化疗产生抗拒。第二，免疫治疗效果也不好。因此，可能唯一的选择就是MET14跳突后采用TKI，有相对较好的作用。

目前，确实已有很多MET抑制剂获批，并达到50%以上的应答率，远优于传统化疗和免疫治疗。既然在晚期病人里取得很好疗效，能否复制到早期的肺癌患者进行转化治疗或者辅助治疗，未来具有很好的应用前景，但能否成为标准治疗，仍需更多研究探索。尤其对于这种罕见病种，不一定要做多中心随机对照研究，可以做多中心单队列研究，也有可能得到答案，为更多的患者带来更优的治疗选项。

肿瘤界：当前MET抑制剂的医保报销政策情况如何？完善MET抑制剂的医保政策还需哪些努力?

张新伟教授：目前，MET抑制剂赛沃替尼已在中国获批用于晚期MET14跳突病人，并被医保覆盖，但仍有几个问题值得关注。第一是检测，因为发病率较低，需要借助于大Panel的NGS检测（高通量测序技术），发现概率约为整个人群的2%。检测是精准治疗的基石，但存在价格昂贵的现实问题。因此，检测费用能否被医保覆盖也是临床大夫和患者家属非常关心的问题。

第二是药物可及性，中国现在已批准多个药上市，但除了赛沃替尼其他药物都未纳入医保，如果有更多药物进入医保，我们就有更多的选择。因为不同MET抑制剂的毒副作用并不一致，疗效也有差异，耐药机制也不尽相同，在临床使用时，比如A药因有严重肝毒性严重水肿，能否换成B药？我认为临床都需要考虑这个问题，如果有更多药物获批，给病人带来更多的选择，在临床上会有更明显的疗效。期待国内更多药物获批，进入医保，惠及广大患者。