2026年7月8日出版的《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表由天津医科大学肿瘤医院王长利教授和四川大学华西医院卢铀教授领衔完成的3期、多中心、随机、双盲、安慰剂对照ELEVATE试验，为ALK阳性ⅠB至ⅢB期非小细胞肺癌（NSCLC）患者术后辅助治疗提供了新选择。这是2026年中国医生作为第一或通讯作者在NEJM发表的第3篇肺癌论著。
2024年，NEJM发表吴一龙教授领衔的ALINA试验期中分析结果（点击阅读），其表明对于切除术后ALK阳性Ⅱ期或ⅢA期NSCLC患者，与铂类化疗相比，阿来替尼辅助治疗将疾病复发或死亡风险降低76%。
ELEVATE研究进一步回答了一个更具体的问题：在完成手术并按分期接受辅助化疗的ALK阳性患者中，追加ALK抑制剂能否进一步降低复发风险？研究结果显示，对于完全切除、接受辅助化疗后的ALK阳性ⅠB至ⅢB期NSCLC患者，术后辅助使用二代国产ALK抑制剂恩沙替尼24个月，较安慰剂显著延长无病生存期（DFS，24个月DFS分别为86.4% vs. 53.5%；HR，0.20），并降低中枢神经系统（CNS）复发风险（HR，0.22）。
天津医科大学肿瘤医院岳东升教授与四川大学华西医院黄媚娟教授是本文共同第一作者。
我们在此简介该项研究。阅读全文翻译，请访问《NEJM医学前沿》官网。
约50%的非小细胞肺癌（NSCLC）患者确诊时处于早期或局部晚期（Ⅰ~Ⅲ期）。对于可切除或可接受根治性局部治疗的患者，标准治疗包括手术、放疗、辅助化疗以及近年来迅速发展的新辅助或围手术期免疫治疗。然而，即便接受这些治疗，仍有相当一部分患者最终复发，并可能死于转移性疾病。
这一问题在驱动基因阳性肺癌中尤为复杂。与无明确驱动基因突变的NSCLC不同，EGFR、ALK、RET等致癌驱动突变基因阳性肿瘤往往对免疫治疗获益有限，而对相应靶向治疗高度敏感。因此，如何将晚期肺癌中已经成熟的精准治疗策略前移至术后或根治性治疗后，成为近年肺癌研究的核心方向之一。
ALK融合约见于5%的NSCLC患者，常见于较年轻、不吸烟或轻度吸烟的肺腺癌患者。该分子亚型在疾病进展过程中中枢神经系统（CNS）转移风险较高，复发后治疗虽可选择多代ALK抑制剂，但一旦从可治愈阶段进入转移性疾病，治疗目标和患者预后都会发生根本变化。
恩沙替尼是一种口服、强效的国产ALK抑制剂，已在晚期或转移性ALK阳性NSCLC中显示系统和颅内疗效。基于全球eXalt3研究，恩沙替尼已在中国和美国获批用于ALK阳性晚期NSCLC治疗。
ELEVATE研究将恩沙替尼从晚期治疗进一步前移至术后辅助治疗。该项研究纳入18岁及以上、ECOG体能状态评分0或1、组织学确诊、完全切除的ⅠB、Ⅱ、ⅢA或ⅢB期ALK阳性NSCLC患者。ⅡB至ⅢB期患者原则上需接受辅助化疗；ⅠB或ⅡA期患者是否接受辅助化疗由研究者根据当时指南和患者情况决定。术前或术后放疗不允许使用。患者在完全切除并完成计划中的辅助化疗后，按1:1随机接受恩沙替尼225 mg每日一次或安慰剂，最长治疗24个月，直至疾病复发、出现不可接受毒性或撤回同意。主要终点为Ⅱ至ⅢB期患者中研究者评估的无病生存期（DFS）；关键次要终点为ⅠB至ⅢB期总体人群的DFS。其他终点包括总生存期、3年和5年DFS、安全性，以及探索性的CNS无病生存期。
结果显示，在Ⅱ至ⅢB期患者中，24个月时恩沙替尼组存活且无病患者比例为86.4%，安慰剂组为53.5%；恩沙替尼使复发或死亡风险降低80%（HR，0.20；95% CI，0.11～0.38；P<0.001）。
在ⅠB至ⅢB期总体人群中，疗效结果一致。24个月时，恩沙替尼组存活且无病患者比例为87.3%，安慰剂组为57.2%；复发或死亡风险同样降低80%（HR，0.20；95% CI，0.10～0.37；P<0.001）。
图1. 研究者评估的DFS。
ELEVATE研究的另一个值得关注的结果是对CNS复发的影响。由于高达50%~60%的ALK+ NSCLC患者会发生脑转移，因此靶向辅助治疗试验包括CNS特异性结局至关重要。ELEVATE研究中，恩沙替尼与CNS疾病复发或死亡风险下降相关，HR为0.22（95% CI，0.08～0.60）。对于早期ALK阳性肺癌患者，避免或推迟脑复发有特殊意义。脑复发不仅意味着疾病进入转移阶段，还可能带来神经功能损害、局部放疗或手术治疗需求，以及生活质量下降。
图2. 中枢神经系统DFS。
总生存数据目前仍不成熟。截至数据截止时，总体人群仅报告3例死亡，恩沙替尼组1例，安慰剂组2例。安慰剂组复发后，87.0%的患者接受恩沙替尼治疗；这种有效后续治疗可能稀释未来OS差异，也使OS成熟需要更长随访。
安全性方面，恩沙替尼组不良事件发生率为98.5%，安慰剂组为92.0%，多数为1～2级。3级或以上不良事件发生率分别为35.8%和18.2%；治疗相关3级或以上不良事件发生率分别为27.0%和6.6%。恩沙替尼组最常见不良事件为皮疹，发生率81.0%，其中3级或以上为14.6%。恩沙替尼组因不良事件导致剂量中断、剂量降低和停药的比例分别为35.0%、29.9%和2.2%；安慰剂组分别为14.6%、1.5%和1.5%。研究中3例死亡事件均被研究者判断为与恩沙替尼或安慰剂无关。
ELEVATE与ALINA研究的差异，使它在ALK抑制剂辅助治疗的证据体系中具有独立价值。ALINA研究比较阿来替尼与铂类化疗，证明阿来替尼可作为术后辅助治疗中的充分单药方案；ELEVATE则在较多患者已接受辅助化疗后，再比较恩沙替尼与安慰剂，接近ADAURA研究中“按需化疗后再给予辅助靶向治疗”的设计思路。这两项研究共同强化了辅助ALK靶向治疗在早期NSCLC中的DFS获益。
但这种差异也关系到临床实践中的治疗排序。对于可切除ALK阳性NSCLC患者，未来医生需要考虑的问题不只是“是否使用ALK抑制剂”，还包括是否保留辅助化疗、何时开始靶向治疗、以及不同ALK抑制剂之间如何选择。ELEVATE研究提供的答案是，在相当比例患者已经接受辅助化疗的前提下，恩沙替尼仍能显著降低复发风险。
总之，ELEVATE研究证实，对于完全切除的ALK阳性ⅠB至ⅢB期NSCLC患者，术后辅助恩沙替尼较安慰剂显著提高24个月DFS率，复发或死亡风险降低80%，并显示CNS复发风险下降信号。尽管OS尚未成熟，ⅠB期患者获益仍需更长随访，但这项研究已经为ALK阳性早期肺癌辅助治疗提供了新的随机3期证据。随着EGFR、ALK、RET等驱动基因辅助靶向治疗证据陆续出现（点击阅读），早期NSCLC的治疗逻辑正在发生转变：分子检测不再只是为复发后治疗做准备，而是正在直接决定根治性治疗后的长期管理方案。
来源：NEJM医学前沿
