HER2阳性乳腺癌约占所有乳腺癌的15%-20%，具有侵袭性强、预后差的特点。尽管以曲妥珠单抗、帕妥珠单抗及德曲妥珠单抗（T-DXd）为代表的抗HER2治疗已显著改善患者生存，但疾病进展不可避免，且德曲妥珠单抗等药物存在较高的间质性肺病发生率。在中国，基于PHOEBE研究的证据，吡咯替尼联合卡培他滨是当前指南推荐的二线标准治疗（中位PFS为12.5个月）。然而，随着治疗线序前移，临床亟需兼具高效、持久缓解与更优安全性的新型药物。

瑞康曲妥珠单抗（trastuzumab rezetecan，SHR-A1811）是一种新型HER2靶向ADC，由人源化抗HER2单克隆抗体通过可裂解连接子与拓扑异构酶I抑制剂偶联而成，药物抗体比（DAR）为6。全球I期HORIZON-X研究证实该药在多线经治HER2阳性实体瘤中具备持久抗肿瘤活性。基于此，研究者开展全国多中心III期HORIZON-Breast01研究，头对头对比瑞康曲妥珠单抗单药与吡咯替尼联合卡培他滨，在既往接受过曲妥珠单抗和紫杉类药物治疗的HER2阳性晚期或转移性乳腺癌患者中的疗效与安全性。

HORIZON-Breast01研究（NCT05424835）在全国50家中心开展。2022年8月4日-2024年8月9日，研究共纳入287例18-75岁、ECOG PS 0-1分、既往接受过曲妥珠单抗和紫杉类治疗的HER2阳性（IHC 3+或ISH+）不可切除/转移性乳腺癌患者。随机分配至：

• 试验组（n=142）：瑞康曲妥珠单抗4.8 mg/kg，每3周静脉注射一次（第1天）。

• 对照组（n=145）：吡咯替尼400 mg每日一次口服，联合卡培他滨1000 mg/m²每日两次口服（第1-14天，每3周一个周期）。

研究主要终点为盲态独立中心评估（BICR）无进展生存期（PFS）；次要终点为研究者评估PFS、总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DOR）、安全性。

研究概览

两组基线特征均衡，无显著基线偏倚。

基线特征

截至2025年6月30日（期中分析数据截止日），试验组的中位随访时间为15.0个月，对照组为13.9个月。

PFS：

• PFS事件数：试验组为37例（26%），对照组87例（60%）。

• 中位BICR-PFS：试验组30.6个月（95%CI 16.8-NR），对照组8.3个月（95%CI 6.9-11.0），HR=0.22（95%CI 0.15-0.34），P＜0.0001，跨越预设优效界值；

• 12个月PFS率：试验组84.7%，对照组仅35.5%。

• 研究者评估中位PFS：试验组33.3个月 vs 对照组8.1个月，HR=0.16，p＜0.0001。

• 在各预设分层亚组中试验组相较对照组均降低进展/死亡风险，获益趋势一致。

PFS：(A)BICR评估PFS Kaplan-Meier曲线；(B)各亚组PFS森林图

OS：数据截止时，试验组死亡8例（6%），对照组死亡24例（17%）；两组中位OS均未达到，HR=0.31（95%CI 0.14-0.69），P=0.0012；12月OS率试验组96.3%，对照组88.4%。

OS：Kaplan-Meier曲线

ORR（BICR评估）：试验组81.7%（116/142），对照组55.9%（81/145）。

中位DOR：试验组27.8个月，对照组10.9 个月；12个月DOR率87.2% vs 47.1%。

• 试验组与对照组任何级别治疗相关不良事件（TRAE）发生率相似（99% vs 100%）。

• ≥3级TRAE：试验组70% vs 对照组63%。

• 试验组最常见≥3级AE为血液学毒性，发生率高于对照组：中性粒细胞减少（54% vs 9%）、白细胞减少（20% vs 3%）、血小板减少（11% vs 1%）。

• TRAE导致药物剂量减少（23% vs 65%）与治疗中断（39% vs 69%）试验组均低于对照组，通过剂量调整可有效管理。TRAE致停药试验组高于对照组（5% vs 1%）。

• 特殊不良事件间质性肺病（ILD）：ILD是HER2 ADC最受临床关注的特殊不良事件之一，试验组4例（3%）患者发生ILD（其中2例1级，1例2级，1例3级），无4-5级ILD发生。所有ILD事件经处理后均好转或痊愈。