胰腺癌素有“癌中之王”之称，是全球范围内致死率极高的恶性肿瘤。该疾病起病隐匿、早期症状不典型，超九成患者确诊时已发展为晚期或转移性病变，错失根治性手术机会，临床治疗难度极大。目前，白蛋白结合型紫杉醇联合吉西他滨（AG方案）是晚期胰腺癌一线标准治疗核心方案之一，相较于传统单药治疗可改善患者生存期，但临床疗效仍有限，患者中位有效治疗时长仅约5个月。胰腺癌长期生存获益亟待提升，临床亟须精准、高效、安全的新型治疗策略。

从发病机制来看，胰腺癌的发生发展与基因突变密切相关，其中KRAS突变检出率高达90%，而KRAS G12D突变占比约40%，是驱动胰腺癌进展的核心靶点之一。长期以来，因KRAS蛋白结构特殊，缺乏有效药物结合位点，且与天然配体结合亲和力极高，该靶点被医学界公认为“不可成药”靶点，相关靶向治疗研发长期停滞。此次研究应用的HRS-4642是一款新型高亲和力、高选择性、长效非共价KRAS G12D抑制剂，也是当前胰腺癌靶向治疗领域极具突破性的创新药物。前期I期临床研究中，HRS-4642单药在胰腺癌中观察到了治疗效果，但仍获益有限。王理伟教授团队临床前运用动物模型进行联合方案探索，发现HRS-4642联合AG方案化疗疗效更为显著，达到协同增效的作用。

基于上述研究，王理伟教授团队率先牵头设计了HRS-4642联合AG方案的1b/2期临床研究（NCT06520488），系统性评估了HRS-4642联合AG方案化疗，用于KRAS G12D突变晚期胰腺导管腺癌患者的安全性、临床疗效及生物标志物特征，是该治疗组合领域的开创性临床探索。

本次临床研究数据成果十分亮眼，实现了疗效的跨越式提升。研究结果显示，KRAS G12D突变晚期胰腺癌患者接受HRS-4642联合AG一线治疗后，确认肿瘤缓解率达63.3%，远超AG方案23%-27%的历史数据；疾病控制率高达93.3%，患者中位肿瘤进展时间延长至13.1个月，是既往5.5个月的2倍以上；患者1年总生存率提升至83.3%，较传统方案35%的生存率实现质的飞跃。

 Kaplan–Meier曲线：未经治患者的a:DoR；b:PFS；c:OS

在安全性方面，该联合方案优势显著、耐受性良好。研究中最常见不良反应为可控的骨髓抑制，相较于目前已上市的多款口服KRAS抑制剂，患者主观不适感强烈的皮疹、恶心、呕吐、腹泻等不良反应发生率大幅降低。整个研究过程中，未出现因药物不良反应导致的治疗中断或患者死亡事件，安全性能优异。同时，探索性生物标志物分析显示，基线循环肿瘤DNA（ctDNA）检出KRAS G12D阳性的患者中，88.9%实现ctDNA完全清除，为疗效预判和精准治疗提供了重要依据。

值得关注的是，本次研究入组患者中90.3%基线体能状态ECOG评分为1分，属于肿瘤负荷较重、身体状态偏弱的难治性患者群体，在这类高危人群中取得优异疗效，充分印证了HRS-4642联合化疗方案的临床价值。同时，研究证实该联合方案疗效显著优于HRS-4642单药治疗，明确二者存在显著的协同增效作用。后续转化研究进一步揭示，HRS-4642联合化疗可有效促进肿瘤抗原提呈、提升肿瘤微环境淋巴细胞浸润水平，同时延缓靶向耐药性的产生，从机制层面夯实了联合治疗的科学性与有效性。

该里程碑式研究成果，正式将KRAS G12D靶向治疗从早期概念验证阶段，成功推进至一线治疗的确证性临床开发新阶段，精准填补了KRAS G12D突变晚期胰腺癌精准治疗的巨大临床空白，打破了“不可成药”靶点的治疗困境。目前，王理伟教授团队已在全国牵头启动HRS-4642联合化疗的随机对照III期注册临床研究（NCT07232875），全力确证该方案的远期临床疗效与应用价值。

该研究第一作者为仁济医院肿瘤科副主任医师崔玖洁，通讯作者为仁济医院首席专家王理伟教授。未来，随着III期临床研究的推进，这款创新性靶向联合方案有望重塑KRAS G12D突变晚期胰腺癌的一线治疗格局，为“癌中之王”的临床治疗提供全新、高效的解决方案，造福广大晚期胰腺癌患者。