KRAS是实体瘤中最常见的致癌驱动基因之一，其中G12D是KRAS突变中占比最高的亚型之一，在胰腺导管腺癌、结直肠癌、非小细胞肺癌中高发，且与不良预后密切相关。继KRAS G12C抑制剂实现“不可成药”靶点的历史性突破后，KRAS G12D因缺乏共价结合位点、持续处于活化态等特点，成为下一代KRAS靶向药物的研发核心。近年来，非共价抑制、蛋白降解、泛RAS靶向等技术策略快速迭代，多款KRAS G12D抑制剂进入Ⅲ期临床阶段，展现出可观的抗肿瘤活性。本文系统阐述KRAS G12D的分子机制、药物设计策略及全球临床管线全景，并分析当前面临的耐药与安全性挑战。
1 KRAS G12D分子生物学机制
KRAS作为信号通路的核心分子开关，通过GDP（失活态，OFF）和GTP（活化态，ON）的循环转换调控细胞增殖与存活。KRAS G12D突变具有以下关键机制特征： GTP水解缺陷与构象锁定：G12D突变引入带负电荷的天冬氨酸侧链，占据活性位点，破坏Switch I区与核苷酸传感残基的连接。这不仅严重削弱其内在的GTP酶活性，还阻断GTP酶激活蛋白（GAPs）介导的水解过程，导致KRAS蛋白长时间锁定在GTP结合的活化“ON”状态。 下游信号通路偏好性：相比于G12C突变对MAPK/ERK通路的强烈依赖，在部分模型（如PDAC）中，KRAS G12D突变表现出对PI3K/AKT信号通路的明显激活倾向。 肿瘤微环境重塑与免疫抑制：G12D突变能够促进KRAS在细胞膜上形成二聚体及高阶寡聚体（纳米簇），放大信号传导。此外，G12D在重塑肿瘤微环境中发挥核心作用，通过诱导癌相关成纤维细胞（CAF）衍生生长因子、趋化因子及重塑细胞外基质，促进髓源性抑制细胞等浸润，形成高度免疫抑制性微环境。 KRAS靶向治疗的作用机制分类及KRAS G12D抑制剂的作用定位
2 KRAS G12D靶向药物的设计策略
针对G12D缺乏共价结合位点以及主要处于“ON”态的特点，新一代药物设计演化出以下核心策略： 非共价抑制剂（Non-covalent inhibitors）：利用突变的天冬氨酸残基，通过盐桥（Salt bridges）、氢键等分子间相互作用实现高亲和力和选择性。临床前分子MRTX1133是该策略的概念验证代表，其对G12D的亲和力比野生型高1000倍以上（目前因制剂原因已终止临床，但奠定了非共价设计基础）。 新型共价抑制剂/三元复合物（Tri-complex inhibitors）：利用分子胶（Molecular glue）机制，如招募细胞内伴侣蛋白（如亲环素A，CypA）与KRAS GTP结合态形成稳定的三元复合物，从而实现对“ON”态KRAS的靶向阻断。 靶向蛋白降解技术（PROTACs）：通过双功能分子，一端结合KRAS G12D蛋白，另一端招募E3泛素连接酶，利用泛素-蛋白酶体系统直接降解清除目标突变蛋白。 泛RAS/泛KRAS抑制剂（Pan-RAS/KRAS inhibitors）：不局限于单一突变位点，通过广泛结合多突变亚型的共同结构特征或活性状态来抑制信号传导。
3 KRAS G12D临床开发管线
已进入Ⅲ期临床研究阶段药物 该梯队药物研发进度最为领先，主要针对晚期胰腺导管腺癌（PDAC）及非小细胞肺癌（NSCLC）等难治性实体瘤开展大型对照研究。 HRS-4642（江苏恒瑞医药） 类型：ON/OFF双态非共价抑制剂。 临床信息：Ⅲ期研究（NCT07232875）探索其联合AG方案一线治疗KRAS G12D突变晚期或转移性胰腺癌。此外，还在开展联合尼妥珠单抗及化疗治疗胰腺癌的Ⅱ期研究（NCT07240766、NCT06770452），以及联合阿得贝利单抗治疗胆道肿瘤（NCT06620848）、治疗胰腺癌（NCT07131514、NCT06427239）的Ⅱ期研究。此外还在探索联合SHR-A2102治疗晚期实体瘤的Ⅱ期研究（NCT06955390）。 GFH375/VS-7375（劲方医药/Verastem） 类型：ON/OFF双态非共价抑制剂。 临床信息：Ⅲ期研究对比GFH375与化疗在KRAS G12D突变转移性胰腺癌中的疗效（NCT07262567、CTR20254503）；另一项Ⅲ期研究对比其与多西他赛在NSCLC中的疗效（NCT07668752、CTR20262060）。一项Ⅰb/Ⅱ期研究还探索了GFH375单药或联合西妥昔单抗在结直肠癌（CRC）中的应用（NCT07259590）。此外，还在开展探索其一线治疗NSCLC（NCT07554859、CTR20261083）的研究等。 INCB161734（Incyte Corporation） 类型：ON/OFF双态非共价抑制剂。 临床信息：Ⅲ期研究（NCT07522073）探索其联合化疗在初治KRAS G12D突变转移性PDAC中的疗效。Ⅰ/Ⅱ期研究（NCT06179160）评估其单药或联合PD-1、西妥昔单抗、FOLFIRINOX等方案在晚期实体瘤中的安全性与初步疗效。 Setidegrasib/ASP3082（Astellas Pharma/安斯泰来） 类型：KRAS G12D特异性蛋白降解剂（PROTAC）。 临床信息：Ⅲ期研究包括治疗NSCLC（NCT07566052，对比多西他赛）和治疗胰腺癌（NCT07409272，联合mFOLFIRINOX或NALIRIFOX化疗）。 Zoldonrasib/RMC-9805（Revolution Medicines） 类型：RAS (ON) 状态选择性共价三元复合物抑制剂。 临床信息：Ⅲ期研究（NCT07621718）探索其作为一线疗法联合化疗治疗KRAS G12D突变转移性胰腺腺癌。 DN022150（Jiangxi Kvvit Pharmaceutical/江西科睿药业） 类型：ON/OFF双态非共价抑制剂。 临床信息：Ⅲ期研究包括其单药对比化疗，或联合AG化疗方案在KRAS G12D突变晚期/转移性胰腺癌患者中的疗效（NCT07689539、NCT07656376、CTR20262230）。 处于早期/中期临床开发阶段的特定突变抑制剂 RNK08954（Ranok Therapeutics）：处于Ⅰ/Ⅱ期临床（NCT06667544, NCT07303465），评估其在KRAS G12D突变晚期实体瘤及转移性PDAC患者中的安全性、耐受性及临床活性。 TSN1611（Tyligand Pharmaceuticals）：处于Ⅰ/Ⅱ期临床（NCT06385925），评估单药治疗KRAS G12D突变晚期实体瘤的MTD和RP2D。 QLC1101（齐鲁制药）：处于Ⅰ、Ⅰ/Ⅱ期临床（NCT06403735, NCT06949761），评估单药及联合其他疗法（如QL1203、多西他赛等）在实体瘤中的应用。 LY3962673（Eli Lilly/礼来）：处于Ⅰ期临床（NCT06586515），探索单药及联合西妥昔单抗、化疗等在PDAC、NSCLC、CRC中的应用。 INCB186748（Incyte）：处于Ⅰ期临床（NCT06818812），联合西妥昔单抗或化疗治疗晚期实体瘤。 BAY 3771249（Bayer/拜耳）：处于Ⅰ期临床（NCT07535112），评估其单药及联合西妥昔单抗在晚期/转移性结直肠癌中的疗效。 ARV-806（Arvinas）：处于Ⅰ/Ⅱ期临床（NCT07023731），用于晚期实体瘤患者。 ABSK141（Abbisko Therapeutics/和誉医药）：处于Ⅰ/Ⅱ期临床（NCT07417189），用于晚期实体瘤。 BBO-11818（BridgeBio）：处于Ⅰ期临床（NCT06917079），单药及联合帕博利珠单抗、化疗等治疗NSCLC、PDAC、CRC等。 PT0253（PAQ Therapeutics）：处于Ⅰ期临床（NCT06797336），用于高级别实体瘤。 KQB548（Kumquat Biosciences）：处于Ⅰ期临床（NCT07207707），用于晚期实体恶性肿瘤。 LT-010391（Leadingtac Pharmaceutical）：处于Ⅰ期临床（NCT07624214），用于NSCLC、CRC、PDAC等。 ASP5834（Astellas Pharma）：处于Ⅰ期临床（NCT07094204），单药或联合帕尼单抗治疗实体瘤。 INV-8989（Shenzhen Ionova Life Sciences）：处于Ⅰ/Ⅱ期临床（NCT07610798），用于多种实体瘤。 GDC-7035（Genentech/基因泰克）：处于Ⅰ期临床（NCT06619587），单药及联合用药。 BLU-924/SAR449336（Blueprint Medicines/Sanofi）：处于Ⅰ/Ⅱ期临床（NCT07629960），用于晚期实体瘤。 PF-07934040（Pfizer/辉瑞）：处于Ⅰ期临床（NCT06447662），单药及广泛联合化疗或免疫治疗（如Sasanlimab）。 HRS-6093（江苏恒瑞）：处于Ⅰ期临床（NCT07134998）。 D3S-003（D3 Bio）：处于Ⅰ期临床（NCT07456046）。 MRTX1133（Mirati Therapeutics）：处于Ⅰ/Ⅱ期临床（NCT05737706）。该试验目前状态为“TERMINATED”（终止），由于剂型/配方问题（formulation issues）。 ASP4396（Astellas Pharma）：处于Ⅰ期临床（NCT06364696）。状态为“TERMINATED”。 覆盖G12D突变的泛RAS/KRAS靶向药物 泛RAS抑制剂在设计上可覆盖包括G12D在内的多种KRAS突变谱： Daraxonrasib/RMC-6236（Revolution Medicines）：RAS(ON) 多选性抑制剂。处于Ⅰ/Ⅱ期临床（NCT06162221, NCT06445062），评估其在NSCLC及消化道实体瘤中的作用，包括与RMC-9805及化疗等联合。 JAB-23E73（Jacobio/加科思）：处于Ⅰ/Ⅱ期临床（NCT06959615, NCT06973564, NCT07640295），单药及联合化疗用于存在KRAS基因变异的PDAC及其他实体瘤。 QTX3034（Quanta Therapeutics）：处于Ⅰ期临床（NCT06227377），单药及联合西妥昔单抗用于实体瘤。 QTX3046（Quanta Therapeutics）：处于Ⅰ期临床（NCT06428500），单药及联合西妥昔单抗用于实体瘤。 S241656（Servier）：处于Ⅰ/Ⅱ期临床（NCT05786924），针对RAS/MAPK突变阳性肿瘤（涵盖KRAS G12D）。 IMM-1-104/IMM-6-415（Immuneering）：处于Ⅰ/Ⅱ期临床（NCT05585320, NCT06208124），用于RAS/RAF突变驱动的实体瘤。 免疫疗法：肿瘤疫苗与TCR-T细胞疗法 除了小分子靶向药，针对KRAS G12D抗原特征的生物制剂及细胞疗法也是重点开发方向： ELI-002系列 (ELI-002 7P/ELI-002 2P)（Elicio Therapeutics） 类型：靶向突变KRAS的多肽肿瘤疫苗。 临床信息：处于Ⅰ/Ⅱ期临床（NCT05726864, NCT04853017, NCT07083479），主要用于微小残留病灶（MRD）阶段或突变阳性的PDAC、CRC等患者。 RE002 T cell（河南省肿瘤医院）：处于Ⅰ期临床（NCT06546150）。 IX001 TCR-T（ImmuXell Biotech/浦东医院）：处于Ⅰ期临床（NCT06487377），用于KRAS突变引起的晚期胰腺癌和结直肠癌。 NW-301 TCR-T（北京大学）：处于Ⅰ期临床（NCT06956261）。 DCTY1102（Beijing DCTY Biotech/北京鼎成肽源）：处于Ⅰ期临床（NCT07014878）。 NT-112 / AZD0240（AstraZeneca/阿斯利康）：靶向KRAS G12D的工程化自体T细胞疗法，处于Ⅰ期临床（NCT06218914）。 KRAS-EphA-2-CAR-DC（解放军总医院）：CAR-DC疫苗，处于Ⅰ期临床（NCT05631899）。 KRAS TCR-Transduced PBL（美国国家癌症研究所 NCI）：处于Ⅰ/Ⅱ期临床（NCT03745326, NCT06690281），用于胃肠道恶性肿瘤。 TCR-T Cell Therapy（中山大学）：处于早期Ⅰ期临床（NCT07342738）。
4 临床挑战
尽管KRAS G12D靶向药物展现出令人鼓舞的临床活性，但其研发与应用仍面临多重挑战： 获得性耐药机制复杂： 耐药途径包括靶内耐药（如继发KRAS突变、扩增）、旁路信号激活（如MET/HER2/FGFR扩增与激活、NRAS/BRAF突变）、下游代偿（MEK1/2突变或ERK重激活）以及组织学转化（如EMT转化）。 KRAS靶向治疗的耐药机制与适应性信号通路 毒性与安全性管理：泛RAS抑制剂（如Daraxonrasib）在抑制突变体的同时由于可能抑制野生型RAS，容易引发皮疹、黏膜炎及腹泻等毒性；而部分G12D抑制剂（如HRS-4642）可能导致高胆固醇、高甘油三酯等血脂异常，此外近期会议也指出G12D抑制剂可能引发血细胞减少（cytopenias），使得与化疗的联合用药复杂化。 瘤种异质性： 同种突变在不同组织中的功能依赖度差异巨大。例如G12D抑制剂在CRC中的疗效通常较NSCLC和PDAC更差，主要因为CRC中存在较强的EGFR介导的反馈激活网络。 未来，亟需深入研究RAS的生物学机制，优化靶向ON态或蛋白降解分子设计以增效减毒，同时通过ctDNA等动态生物标志物监测，指导分子靶向药物与免疫、化疗或RTK/SHP2/SOS1抑制剂的科学联合方案，以期实现更加持久、深度的临床获益。
参考文献： 1. 杨柳青, 陈芷祺, 秦叔逵. KRAS G12C抑制剂之后：新一代RAS靶向治疗研究进展[J]. 临床肿瘤学杂志, 2026, 31(6): 650-657. 2. Kano Y. Precision Targeting of KRAS-Mutant Cancers: Beyond G12C Toward G12D and Pan-RAS Therapeutic Strategies. Int J Mol Sci. 2026 Jun 26;27(13):5796. doi: 10.3390/ijms27135796. PMID: 42450070. 3. Shi K, Li A. Targeting KRAS G12D: Advances in Inhibitor Design. Thorac Cancer. 2025 Dec;16(24):e70203. doi: 10.1111/1759-7714.70203. PMID: 41423807; PMCID: PMC12719395. 4. The KRAS G12D Inhibitor Pipeline Grows. Cancer Discov. 2026 Jun 16:OF1. doi: 10.1158/2159-8290.CD-NW2026-0069. Epub ahead of print. PMID: 42299111. 5. ClinicalTrials.gov_临床试验注册数据汇总 (数据截至2026年7月16日). 6. 药物临床试验登记与信息公示平台_已进入Ⅲ期研究临床试验注册数据汇总 (数据截至2026年7月16日).
来源：肿瘤界
