内脏危象是HR+/HER2−晚期乳腺癌中预后极差、临床处理极为棘手的高危亚型。既往全球大型临床研究均将该类危重患者拒之门外，化疗虽长期作为标准方案，却始终受困于脏器损伤加剧、药物耐受性差、治疗维持时间短暂等核心痛点。
2026年7月21日，由中国医学科学院肿瘤医院马飞教授牵头的全国多中心Ⅱ期DARVIN研究，正式在线发表于国际顶级期刊Nature Cancer（影响因子IF=28.0）。作为全球首个针对内脏危象乳腺癌人群开展的CDK4/6抑制剂前瞻性试验，该研究证实：国产CDK4/6抑制剂达尔西利联合内分泌治疗，能为这类危重患者带来远超传统化疗的长期生存获益与持续肿瘤控制效果。同时，研究创新性依托血浆cfDNA甲基化检测，首次提出「分子危象」全新概念，实现高危患者的无创精准分层，有望彻底改写内脏危象晚期乳腺癌的临床治疗策略。
一、临床痛点：内脏危象乳腺癌存在巨大循证空白
HR+/HER2−晚期乳腺癌患者中，约60%会进展至内脏危象。内脏危象并非单一症状，而是肝、肺、脑、骨髓等关键脏器广泛转移所引发的多器官严重功能损伤，典型表现包括大量胸腹水、重度肝功能异常、持续性呼吸困难、骨髓转移所致造血衰竭等，疾病进展迅猛，短期死亡风险极高。 传统化疗局限显著 临床常规选用化疗以求快速缩瘤，但内脏危象患者多合并肝肾功能受损、体力状态欠佳，化疗药物代谢效率下降，极易出现剂量减量和提前中断；同时，化疗累积的脏器毒性会进一步加重器官损伤，难以实现长期维持治疗。 临床循证证据严重缺失 既往几乎所有CDK4/6抑制剂大型Ⅲ期注册研究均严格排除内脏危象人群，致使高质量前瞻性数据付之阙如，内分泌联合靶向方案能否用于此类危重患者长期存在争议。 基于上述未被满足的重大临床需求，DARVIN研究应势启动，核心目标在于明确达尔西利联合内分泌治疗在不耐受或拒绝化疗的内脏危象人群中的疗效与安全性，并探索无创血液分子标志物以实现预后精准预判。
二、研究设计：全国多中心Ⅱ期前瞻性试验，匹配真实世界化疗对照
DARVIN研究（临床试验编号：NCT05431504）为多中心、非随机Ⅱ期临床试验，同步构建外部化疗对照队列，通过逆概率加权（IPTW）校正两组基线混杂因素，完成头对头疗效比较。 1. 入组人群标准 年龄≥18周岁女性，病理确诊HR+/HER2−晚期/转移性乳腺癌； 合并内脏危象（大量胸腹水、肝酶＞2倍正常值、症状性内脏转移、骨髓转移伴重度贫血等）； 既往未接受过任何CDK4/6抑制剂治疗；不适合或拒绝接受系统化疗；允许既往接受过晚期线化疗。 2. 试验分组设置 试验组（n=53）：达尔西利150 mg口服每日一次，服用3周停药1周，联合研究者选择的内分泌治疗方案； 外部对照化疗组（原始n=157）：接受临床标准化疗方案，经IPTW基线平衡后有效对照样本为46.6例。 3. 研究终点设定 主要终点：6个月总生存率（6个月OS）； 次要终点：总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、治疗失败时间（TTF）、疾病控制持续时间（DDC）及整体安全性； 探索性终点：血浆cfDNA甲基化标志物与临床预后的相关性，并据此定义「分子危象」分层标准。 4. 患者基线临床特征 研究入组周期为2023年2月至2024年2月，共纳入53例高危患者，人群特征高度贴合国内真实临床场景： 平均年龄55.8岁，88.7%患者ECOG体力评分为0~1分；仅22.6%为初诊Ⅳ期，77.4%为术后复发转移；35.8%既往接受过至少1线晚期化疗； 肿瘤转移负荷沉重：52.8%患者存在≥3处转移灶，骨转移64.2%、肝转移50.9%、肺转移43.4%、脑转移3.8%； 内脏危象分型：积液型占比最高（50.9%），其次为实验室指标异常型（22.6%）、症状型（17.0%）。
三、核心临床结果：达尔西利方案全面优于传统化疗，长期生存获益突出
中位随访时长19.4个月，研究顺利达到预设主要终点，全部关键疗效指标相较传统化疗均展现显著优势。 1. 主要终点：6个月生存率高达92.5% 达尔西利联合内分泌治疗组6个月OS率为92.5%（95%CI 81.8-97.9），大幅超越预设无效临界值44%，证实该方案可快速稳定危重患者的短期生存。 远期生存数据同样亮眼：12个月总生存率81.1%，24个月总生存率70.8%，中位总生存期尚未达到。 2. IPTW校正后，疾病控制疗效全面碾压化疗 经基线特征平衡消除混杂因素后，达尔西利组对比化疗组获益显著： 中位无进展生存期（PFS）：11.2个月 vs. 4.6个月（HR=0.30，P＜0.0001），疾病进展风险降低70%； 中位治疗失败时间（TTF）：10.2个月 vs. 4.2个月（HR=0.31，P＜0.0001），治疗持续时长提升2倍以上； 中位疾病控制持续时间（DDC）：14.1个月 vs. 5.1个月，肿瘤稳定控制时长约为化疗的3倍。 3. 安全性数据：毒性整体可控，无停药、无治疗相关死亡 全部53例受试者均接受至少1周期达尔西利治疗，安全谱与既往研究一致： ≥3级治疗相关不良事件以血液学毒性为主：中性粒细胞计数降低77.4%、白细胞计数降低54.7%； 重度非血液学不良反应发生率极低：天门冬氨酸氨基转移酶升高5.7%、丙氨酸氨基转移酶升高1.9%； 35.8%患者仅因血象下降进行剂量调整，无受试者因不良反应永久停药，无治疗相关死亡，脏器功能脆弱的危象人群可实现长期持续用药。
四、突破性创新：cfDNA甲基化定义「分子危象」，无创实现精准预后分层
本研究累计纳入221份血浆样本开展cfDNA甲基化图谱深度分析，首次跳出传统影像学与生化指标的临床危象判定框架，从分子层面划分危象状态，建立一体化无创预后评估体系。 1. 基线单核细胞来源cfDNA，首创「分子危象」判定标准 内脏危象患者基线单核细胞来源cfDNA水平显著低于无内脏转移乳腺癌人群； 临界阈值0.0581：低于该值即可判定为分子危象，患者死亡风险升高4.79倍（HR=4.79，P=0.0394）； 独立验证队列确认：无临床内脏转移、但检出分子危象的患者，总生存期同样显著缩短（HR=2.81，P=0.0006）。 2. 器官特异性cfDNA，无创溯源肿瘤转移病灶 骨转移患者骨源性cfDNA表达显著升高，脑转移患者神经元源性cfDNA特异性上调，可通过外周血无创提示隐匿脏器转移。 3. 治疗后cfDNA动态变化，早期预判治疗响应 1周期治疗后，单核细胞来源cfDNA水平显著回升，乳腺上皮肿瘤来源cfDNA明显下降；治疗后乳腺上皮cfDNA≤0.0146的患者中位PFS显著延长（未达到 vs. 7.0个月，HR=6.13，P=0.0002），可作为早期疗效预判的核心生物标志物。
五、研究总结与重磅临床意义
1. 填补全球领域循证空白 DARVIN是全球首个针对HR+/HER2−晚期乳腺癌合并内脏危象人群开展的CDK4/6抑制剂前瞻性临床试验，为长期被各大研究排除的高危难治患者提供了高质量前瞻性循证证据。 2. 重塑内脏危象乳腺癌一线治疗选择 相较传统化疗，达尔西利联合内分泌治疗可显著延长生存、持久控制肿瘤进展，且药物耐受性更佳，避免化疗带来的重度脏器毒性，为不耐受化疗、复发转移及多线治疗后的内脏危象患者提供了全新的优选方案。 3. 原创无创分子分层诊疗体系 全球首次提出「分子危象」概念，依托血浆cfDNA甲基化液体活检技术，突破传统临床评估局限，同步实现预后分层、转移病灶溯源与早期疗效预判，有力推动内脏危象乳腺癌个体化精准诊疗落地。 4. 国产创新药获国际顶级期刊认可 研究由中国临床专家牵头、基于中国乳腺癌人群完成原创临床试验，成果登顶Nature Cancer，充分证实国产CDK4/6抑制剂达尔西利在极高危乳腺癌人群中的独特临床优势，彰显了中国乳腺肿瘤临床研究与本土创新药物研发的硬核实力。 作者团队简介 通讯作者：马飞 教授 中国医学科学院肿瘤医院乳腺内科，长期深耕晚期乳腺癌精准靶向与内分泌治疗临床转化研究，牵头多项国产创新药Ⅱ/Ⅲ期重磅临床试验，原创成果多次发表于国际顶级肿瘤学期刊。 共同第一作者 莫红楠（中国医学科学院肿瘤医院）、滕月娥（中国医科大学附属第一医院）、蔡莉（哈尔滨医科大学附属肿瘤医院）、李慧慧（山东省肿瘤医院）
专家简介 马飞 教授 国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院 内科治疗中心主任 教育部长江学者 特聘教授、北京协和医学院 长聘教授 分子肿瘤学全国重点实验室PI、医学与信息融合重大专项首席 肿瘤智能化医疗器械研究与评价联合实验室负责人 Cancer Innovation 主编、《中国医学前沿杂志》副主编 健康中国研究中心癌症防治专委会主任委员 国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会秘书长 中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专委会副主委 承担国家重点研发计划、国家自然科学基金重点项目等多项国家级重大科研专项，以第一/通讯作者在BMJ、Nat Med、Lancet Oncol、JCO、Cancer Cell 等国际期刊发表 100 余篇科技论文，牵头制定 30 余部国际/中国指南，获得 21 项发明专利授权，获得国家科技进步二等奖、中国药学发展突出成就奖等 15 项科技奖励。 莫红楠 教授 中国医学科学院肿瘤医院内科 医学博士，主任医师，硕士生导师 入选第十批国家高层次人才特殊支持计划青年拔尖人才项目 以第一/通讯作者，在Nature Medicine、Cancer Cell等期刊发表SCI论文26篇，其中影响因子>30共4篇，ESI全球TOP1%高被引论文2篇；获国家发明专利8项 作为负责人，主持国家自然科学基金、国家科技重大专项等各级科研项目共9项 作为主要执笔人，参与制定《乳腺癌随访及伴随疾病全方位管理指南》等行业指南/共识 6 部 兼任国际乳腺癌组织 BIG Asia 协作组成员，国家科技专家库成员、国家自然科学基金项目评审专家、北京市科学技术委员会科技项目评审专家、北京健康科普专家、清华大学“校友导师计划”导师 《Cancer Innovation》、《中华肿瘤杂志》、《中华乳腺病杂志》、《临床药物治疗杂志》等期刊编委
编辑：Lagertha 审核：莫红楠教授 来源：肿瘤界
