近日，由同济大学附属肺科医院苏春霞教授团队联合上海交通大学医学院附属胸科医院储天晴教授团队和温州医科大学附属宁波市第二医院饶创宙教授团队在国际学术期刊Nature Communications（IF 18.1）发表题为“Cadonilimab plus chemotherapy as first-line treatment in PD-L1-negative advanced non-small cell lung cancer: a phase II clinical trial”最新研究成果。该研究是国际首个专门针对PD-L1阴性晚期NSCLC的前瞻性临床研究，评估了PD-1/CTLA4双抗卡度尼利联合化疗在PD-L1阴性晚期NSCLC患者中疗效和安全性，并成功达到了预设的主要终点，为PD-L1阴性晚期NSCLC患者提供了治疗的新思路和新方案。此外，研究团队构建了基于外周血cfDNA甲基化的分子反应预测模型，为早期预测免疫治疗反应和长期临床结果带来了新的思路与希望。
研究背景
肺癌是全球癌症相关死亡的首要原因，免疫检查点抑制剂（ICIs）显著改善了程序性死亡配体1（PD-L1）高表达的非小细胞肺癌（NSCLC）患者的预后。然而，占病例数高达48%的PD-L1阴性晚期或转移性NSCLC患者，从目前基于ICI的治疗方案中获益始终有限。该人群迫切需要更有效且更具针对性的治疗方案。
研究设计
LungCadX是一项研究者发起的临床研究（IIT）（ChiCTR2300071681），研究于2023年7月至2024年8月期间纳入50例（安全性分析集50例，疗效分析集47例）一线接受卡度尼利单抗联合化疗的PD-L1阴性晚期NSCLC患者。
纳入标准：年龄18-80岁；组织学确诊的不可切除局部晚期或转移性NSCLC（IIIB-IV期）；无EGFR/ALK突变；PD-L1 TPS<1%；ECOG PS 0-1分；至少一个可测量病灶；器官功能达标。
排除标准：既往接受过免疫检查点抑制剂或免疫细胞治疗；有临床不可控制的胸水/腹水；活动性咯血；肿瘤压迫重要器官或侵犯大血管等。
用药方案：所有患者接受4个周期的卡度尼利单抗（10 mg/kg Q3W）联合化疗（非鳞癌：培美曲塞+卡铂；鳞癌：紫杉醇+卡铂），随后进入维持期：卡度尼利单抗联合培美曲塞。
研究终点：主要终点为根据RECIST v1.1标准评估的1年PFS率，次要终点包括无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、DoR（缓解持续时间）及安全性，探索性终点聚焦于生物标志物。
研究流程
研究结果
该研究中位随访时间12.9月（IQR 9.0-16.6个月），中位PFS为9.7月（95%CI 7.3-13.8个月），12个月PFS率为42.1%（95%CI 29.6%-60.0%）达到研究终点。
亚组分析显示，鳞状细胞癌患者中位PFS为12.9月（95%CI 7.1-NE），而非鳞状细胞癌患者中位PFS为8.9月（95%CI 7.2-17.6个月）；相应的12个月PFS 率分别为54.2%（95%CI 36.8%-79.8%）和30.0%（95%CI 15.5%-58.0%）。
（a）卡度尼利单抗联合化疗治疗PD-L1阴性NSCLC全人群的PFS曲线。(b) 鳞状细胞癌与非鳞状细胞癌亚组的PFS曲线。
对于次要研究终点，总人群（95%CI NR-NR）、鳞状细胞癌亚组（95%CI NR-NR）、非鳞状细胞癌（95%CI 9.7-NR）亚组的中位OS均未达到。ORR为66.0%（95%CI 50.7%-79.1%），其中鳞状细胞癌的ORR（87.0%；95%CI 66.4%-97.2%）高于非鳞状细胞癌（45.8%；95%CI 25.6%-67.2%）。DCR为100%（95%CI 92.5%-100%），中位DoR为9.5个月（95%CI 6.0-NR）。
治疗相关不良事件（TRAEs）的发生率为92.0%，主要包括中性粒细胞减少等症状，≥3级TRAEs发生率为52.0%，且无新增不可控毒性，治疗方案安全性可控。
接受卡度尼利单抗联合化疗的PD-L1阴性晚期NSCLC瀑布图、蜘蛛图及泳道图
本研究同期收集了C1D1和C3D1收集的血液样本，进行了基于酶转移方法的cfDNA甲基化谱分析。进一步评估了基于差异甲基化片段（DMF）评分的分子学缓解与基于影像学的临床缓解之间的相关性。临床缓解率随时间增加，在C8D1时出现显著相关性（P=0.039）。在C3D1时，缓解组（根据C8D1影像学评估）的DMF评分较基线显著降低（P=0.006），结果提示：C3D1的甲基化结果与C8D1的影像学结果之间存在显著相关性，分子评估可能比传统影像学检查提前约105天预测治疗反应。同时，评估了分子学缓解与临床特征（病理分型、临床分期）之间的关联，以C1D1时DMF评分临界值10（中位DMF评分）定义的基线分子风险对PFS具有预后价值：高风险组的中位PFS为6.9个月，而低风险组为11.4个月（P=0.032）。多因素Cox分析证实，低分子风险是一个独立的保护性因素（HR=0.419；95%CI 0.182-0.963；P=0.041），其预测效能优于常规临床变量。
外周血cfDNA 甲基化的分子反应预测模型
研究结论
本文通过对PD-L1阴性晚期NSCLC患者进行卡度尼利单抗联合化疗的Ⅱ期临床试验，发现该方案具有良好的疗效和可管理的安全性，中位PFS达9.7个月。cfDNA甲基化分析能够早期、无创地预测该患者人群的治疗反应动态和长期预后。
同济大学附属上海市肺科医院苏春霞教授、上海交通大学医学院附属胸科医院储天晴教授为论文通讯作者。同济大学附属上海市肺科医院王力博士、温州医科大学附属宁波市第二医院饶创宙教授、同济大学附属上海市肺科医院王琪医师为论文共同第一作者。该研究得到了国家重点研发计划等项目的支持。
致谢：统计师梁斐
专家简介
苏春霞 教授
教授，主任医师，博士生/博士后导师
同济大学附属上海市肺科医院肿瘤综合诊治病房主任
国家重点研发首席科学家
上海市优秀学术带头人/上海市东方英才计划拔尖项目
美中抗癌协会USCACA Co-President联席主席
全球抗癌协作组（GCOG-YIC）青年委员会共同主席
国际肺癌协作组织（IASLC）多学科协作委员会委员
中国初保肿瘤临床转化研究专委会主委
杭州临床肿瘤研究会（HACO）国际临床研究分会主委
中国医疗保险研究会医保医疗技术专委会肿瘤学组副组长
中国抗癌协会（CACA）肿瘤药物临床研究专委会副主委
中国临床肿瘤学会（CSCO）转化专委会、免疫治疗专委会常委，非小细胞肺癌专委会委员
中国医疗保健国际交流促进会肿瘤免疫治疗学分会常委
上海研究型医院学会肿瘤免疫治疗创新与转化专委会主委
上海市抗癌协会青年理事会副理事长
上海市控制吸烟协会副会长
编辑：Lagertha
审核：苏春霞教授
来源：肿瘤界
