癌症并非在确诊的那一刻突然发生的，其形成通常是一个持续积累、逐步演变的过程。在出现明显症状或获得临床确诊前，肿瘤可能已经在人体内发展了数月甚至数年。在这一过程中，慢性炎症、凝血激活、代谢重编程、免疫状态改变以及器官功能异常，可能逐渐在血液检查、生命体征和医学影像中留下细微而连续的“系统性痕迹”。然而，传统癌症筛查通常聚焦于特定器官，并根据年龄、家族史或单次检查结果制定相对固定的筛查方案，难以及时捕捉并持续追踪个体癌症风险随时间发生的动态变化。
近年来，循环肿瘤DNA、多癌种早期检测和蛋白质组学等新兴技术为更早发现癌症提供了新的路径，但其成本、可及性以及在普通人群中的应用价值仍需进一步验证。相比之下，血常规、生化检查、生命体征和胸部X线片等数据已经广泛积累于体检和日常诊疗流程中。如果能够从这些看似普通的数据中识别癌症发生和进展的长期轨迹，便有望在不增加大量专门检查的情况下，为癌症风险分层和个体化管理提供新的工具。
近日，温州医科大学附属第一医院和眼视光医院、澳门科技大学、广州国家实验室、国家癌症中心、哈尔滨医科大学、重庆医科大学、南方医科大学、国际医学数字孪生联盟等单位组成的联合研究团队在国际顶级学术期刊Cell发表题为“Advancing cancer detection and treatment using longitudinal routine clinical data”的研究论文。研究团队建立了10种常见肿瘤多模态预测与监测研究队列，COMPASS（China Oncology Multimodal Prediction and Surveillance Study），并在此基础上开发了统一多模态时序模型Oncoformer。该模型通过整合患者长期积累的实验室检查、生命体征和胸部X线影像等多维度数据，在同一框架内实现泛癌诊断、未来癌症风险预测、肿瘤分期推断、治疗反应预测、疾病动态监测以及复发风险分层。研究表明，日常医疗过程中已经产生的常规临床数据，不仅反映患者当下的健康状况，还可能记录着癌症从早期发生、逐步发展，到治疗响应及后续复发的连续变化轨迹。
为了使人工智能模型真正学习癌症发生和进展的长期规律，研究团队首先构建了大规模真实世界COMPASS队列。经过数据整理，COMPASS共纳入3,672,989名个体、17,748,334次临床就诊记录，其中包括由347,940名癌症患者和3,325,049名非癌症个体组成的对照体检队列，覆盖肺癌、乳腺癌、结直肠癌、胃癌、肝癌、卵巢癌、宫颈癌、前列腺癌、食管癌和胰腺癌等十种主要恶性肿瘤。研究采用严格分离的多队列设计：COMPASS-Main队列包含2,810,742名个体，用于模型开发；COMPASS-Replication队列包含862,247名个体，用于跨机构独立验证；此外，研究还引入502,665名英国生物样本库（UK Biobank）参与者的数据对模型进行验证，以评估其在不同人群和医疗体系中的泛化能力。
在模型设计方面，Oncoformer接收两类临床中广泛存在的数据。第一类是纵向电子健康记录（Electronic Health Records，EHR），包括血液和生化检查、生命体征及多次就诊的时间信息；第二类是临床诊疗过程中获得的胸部X线影像。两种数据分别经过时序数据编码器和影像编码器处理，随后被映射至统一的隐空间，形成对患者整体健康状态的多模态表征。
真实世界数据往往存在检查项目不统一、随访间隔不规则、缺失值较多以及不同医院数据分布不一致等问题。为此，研究团队在模型训练中引入自监督重建和对抗去偏策略，使模型减少对缺失模式和队列来源的依赖，重点学习患者真正的生理和疾病状态。
更重要的是，Oncoformer并非针对某一个临床问题单独训练一个模型，而是基于共享的患者表征，设置诊断、预测、分期、疗效和预后等不同任务头，从而尝试用一个统一框架描述癌症全病程。
图1. COMPASS多队列研究设计及Oncoformer模型架构。
模型能否准确完成下游预测，首先取决于其是否能够形成具有生物学和临床意义的患者表征。研究团队将实验室检查和胸部X线影像分别输入Oncoformer，发现两种模态产生的患者表征能够在统一潜在空间中高度对齐，表明模型成功融合了性质完全不同的临床数据。随后，研究团队借鉴单细胞研究中的分析方法，对患者表征进行Leiden无监督聚类。结果显示，患者并非随机分布，而是形成多个结构清晰的亚群。这些亚群与年龄、癌种及未来癌症风险密切相关。不同癌种在潜在空间中呈现出既相互区别又符合器官系统关联的分布。例如，乳腺癌、卵巢癌和宫颈癌等女性生殖系统肿瘤聚集在相邻区域；食管癌、胃癌、肝癌和结直肠癌等消化系统肿瘤也表现出空间上的接近。
进一步分析发现，不同癌症具有不同的常规实验室检查“指纹”。肺癌表现出较强的炎症相关特征，而肝癌则更多体现为肝功能酶和相关代谢指标的异常。模型由此构建的潜在空间，不只是用于提高预测准确率的数学结构，也在一定程度上反映了癌症对全身生理状态产生的不同影响。
图2. Oncoformer构建的多模态潜在空间及不同癌种的系统性临床特征。
研究团队首先评价了Oncoformer对当前癌症的识别能力。在独立的COMPASS-Replication队列中，Oncoformer进行泛癌诊断的AUROC达到0.956。
随后，研究团队采取更加严格的时间切分方式，仅允许模型使用确诊前的数据，并排除诊断前90天内的所有临床记录，以减少模型利用临近确诊信息“走捷径”的可能。在这一设置下，Oncoformer可以提前一年预测未来癌症发生，泛癌预测AUROC达到0.869；在提前6个月预测时，AUROC进一步达到0.884。对于具体癌种，肺癌提前预测AUROC为0.901，前列腺癌达到0.966。
研究还发现，患者历史数据越丰富，模型表现越好。随着就诊次数增加，预测的AUROC和F1分数持续提高；拥有十年纵向记录的患者，其预测结果明显优于只有一年历史记录的患者。这一结果表明，Oncoformer并非仅仅捕捉临近确诊时突然出现的异常，而是在整合多年数据后，识别癌症发生过程中缓慢积累的生理变化。
在消融实验中，即使完全剔除常见血清肿瘤标志物，仅使用普通实验室检查数据，模型对未来肺癌的预测AUROC仍达到0.818。这意味着模型学习的信息并不局限于某几个癌症特异性标志物，还包括炎症、代谢、营养、凝血和免疫等广泛的系统性变化。
与XGBoost、Med-BERT、Delphi、ResNet-50和DINO v2等模型相比，完整的多模态Oncoformer在十种癌症中总体表现更优。决策曲线和校准分析也显示，其输出的风险分值不仅具有较好的区分度，而且能够更准确地对应真实癌症发生概率。
图3. Oncoformer的当前癌症诊断和未来癌症风险预测表现。
肿瘤分期决定了治疗方式和患者预后。由此也带来一个更具挑战性的问题：在尚未确诊、缺乏手术病理结果的情况下，常规临床数据能否反映肿瘤的进展程度？
研究团队仅使用确诊前的临床数据，让Oncoformer预测患者最终被诊断时的肿瘤分期。结果显示，对于多数癌种，模型预测Ⅰ至Ⅳ期总体分期的AUROC超过0.90，并能够分别推断原发肿瘤大小和侵犯程度、淋巴结转移以及远处转移。在远处转移预测方面，结直肠癌AUROC达到0.923，前列腺癌达到0.943。
研究团队进一步借鉴单细胞转录组中的“伪时间”和RNA velocity思想，根据患者连续就诊记录在潜在空间中绘制癌症进展轨迹。不同患者的临床状态从相对分散的早期区域，逐渐向更加集中的晚期疾病区域移动，形成从健康、癌前状态到晚期恶性肿瘤的连续路径。
图4. 利用确诊前常规数据推断肿瘤TNM分期并重建疾病进展轨迹。
为了证明模型推断出的分期不是单纯的统计相关，研究团队进一步使用术后病理资料进行独立验证。Oncoformer预测的T分期分值与肺癌和乳腺癌的病理肿瘤直径显著相关，并能够区分结直肠癌和胃癌不同的病理侵犯深度；预测的N分期与阳性淋巴结数量及淋巴结阳性比例相关；M分期分值则可以区分淋巴血管侵犯及肝、骨和脑等器官的远处转移。值得注意的是，这些术后病理变量从未作为模型输入参与训练，而仅用于独立验证。因此，这些结果说明模型从普通临床数据中提取的信号，确实与肿瘤负荷和生物学侵袭性相关。
图5. Oncoformer分期预测与术后病理终点的独立验证。
研究人员还将模型的分期分值与独立的肿瘤基因组数据进行比较。结果显示，当体细胞突变被聚合至功能通路层面后，模型分期分值与细胞周期、TP53和DNA损伤修复等核心癌症通路表现出较高一致性，其中上述三类通路的Oncoformer-Genomic Concordance均超过0.7。这表明，从常规化验和胸片中学习到的系统性信号，最终可能汇聚到驱动肿瘤进展的经典分子机制。
同一种抗癌治疗在不同患者中的效果可能存在巨大差异。现有精准肿瘤学通常依赖基因突变回答“应该靶向什么”，而研究团队希望进一步回答另一个问题：在治疗开始之前，能否预测“哪一名患者更可能响应”？
为此，研究人员仅使用患者开始治疗前的临床数据，预测其后续治疗反应。模型评估覆盖化疗、靶向治疗和免疫治疗等多种治疗类型，并根据影像学疗效评价或肿瘤标志物变化，将患者区分为敏感和耐药人群。
Oncoformer不仅能够进行二分类预测，还能预测患者治疗后肿瘤大小或血清标志物随时间变化的完整轨迹。在非小细胞肺癌中，模型预测EGFR抑制剂治疗后肿瘤缩小轨迹的R²为0.658；在乳腺癌内分泌治疗中，R²为0.702；在结直肠癌西妥昔单抗治疗中，R²达到0.721。模型还能够预测前列腺癌雄激素剥夺治疗后的PSA变化、卵巢癌奥拉帕利治疗后的反应，以及肝细胞癌索拉非尼治疗后的甲胎蛋白变化。六种代表性“癌种-治疗”组合的R²介于0.573至0.721之间。
这些结果表明，患者治疗前长期积累的临床数据中，可能已经包含与药物敏感性、耐药性及机体状态相关的信息。未来，这类预测可以作为临床决策的辅助依据，帮助医生选择更有可能获益的治疗，同时减少无效治疗带来的毒性和经济负担。
图6. 基于治疗前临床状态预测个体化抗癌治疗反应。
癌症管理并不会在治疗结束后停止。肿瘤标志物、肿瘤体积以及复发风险会随着时间持续变化，因此研究团队进一步评价了Oncoformer进行动态监测的能力。模型能够利用既往数据预测未来时间点的临床指标，其中CA125、癌胚抗原和甲胎蛋白的预测R²分别为0.641、0.603和0.518，肿瘤大小预测R²为0.571。
研究团队还利用一线治疗前的数据，为每位患者生成连续的复发风险分值。该分值能够在十种癌症中显著区分高风险和低风险患者。结直肠癌、胃癌、肺癌、前列腺癌和乳腺癌高风险患者的复发或死亡风险约为低风险患者的2.62~2.86倍；在其他癌种中也观察到显著的预后分层。与Cox比例风险模型、随机生存森林和DeepHit相比，Oncoformer在十种癌症中均获得更高的C-index，其中前列腺癌为0.836、乳腺癌为0.809、结直肠癌为0.780。
由于模型采用因果掩码处理纵向信息，其风险分值并非只能在治疗前计算一次。随着患者产生新的随访记录，模型可以仅使用当时已经获得的数据重新计算风险，使患者的预后评估从静态标签转变为持续更新的动态状态。
图7. Oncoformer对临床指标的动态预测及十种癌症的无复发生存分层。
本研究的核心并不仅是构建一个性能更高的癌症预测模型，而是提出一种不同于传统“单任务、单时间点”人工智能的研究范式。Oncoformer将患者多年积累的常规临床记录视为一条连续的健康轨迹，并通过共享的多模态表征，把癌症确诊前风险预测、临床诊断、肿瘤分期、治疗反应和治疗后复发监测连接起来。模型所需要的实验室检查、生命体征和胸部X线影像，均是全球医疗体系中相对普遍、成本较低且已经大量积累的数据。
一个颇为引人关注的发现是，即使仅使用胸部X线影像，模型也能对宫颈癌、结直肠癌等胸腔以外的肿瘤产生一定预测能力。这可能意味着，胸片不仅记录局部肺部结构，还可能间接反映炎症、代谢、骨密度或心纵隔形态等全身性改变。不过，这些“远距离信号”的具体生物学机制仍需通过影像组学、基因组学和实验研究进一步验证。
在未来的临床场景中，Oncoformer更适合被理解为一种风险分层和决策支持工具，而不是癌症的最终诊断工具。它可以在年度体检或常规就诊后自动更新个体风险，将高风险患者转介至更加有针对性的影像、内镜、分子检测或病理检查；在治疗阶段，则可为疗效评估和随访频率制定提供辅助信息。
研究团队同时指出，目前研究的大部分结果仍来自回顾性真实世界数据。模型还需要在更多癌种、更多国家和不同医疗体系中开展大规模前瞻性验证，并通过随机对照研究评估其是否能够真正改善患者结局、降低医疗成本。真实世界数据中的潜在混杂、种族和地域代表性、极端数据缺失、罕见和快速进展肿瘤的预测能力，以及模型可解释性，也都是未来需要继续解决的问题。
总体而言，该研究显示，医院日常诊疗过程中不断积累的常规临床数据，可能成为一种尚未被充分利用的癌症监测资源。通过将这些分散的数据转化为连续、动态且可更新的患者表征，Oncoformer为建立基于风险的癌症早期发现、个体化治疗和长期管理体系提供了新的技术框架。
来源：温州医科大学附属第一医院
