2025年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会于当地时间10月17日至21日在德国柏林隆重举行。本次大会上，河南省肿瘤医院王启鸣教授开展的两项研究以壁报形式重磅亮相，分别聚焦新型三特异性抗体药物以及三代EGFR-TKI耐药后的治疗策略，为肺癌的临床诊疗提供了宝贵的科研数据和临床指导，我们特邀王启鸣教授针对这两项研究成果进行深度解读。

ZG006（一种靶向DLL3/DLL3/CD3的三特异性T细胞衔接器）单药治疗难治性小细胞肺癌（SCLC）或神经内分泌癌（NEC）患者的I期剂量递增及扩展研究

背景：

ZG006是一种独特的三特异性T细胞衔接器，可同时靶向DLL3的两个不同表位和CD3。ZG006通过与肿瘤细胞上的DLL3和T细胞上的CD3强力结合，有效桥接这两种细胞，从而介导T细胞特异性杀伤肿瘤细胞。

方法：

本研究是一项评估ZG006单药治疗标准疗法失败或不耐受的SCLC或NEC患者的多中心、开放性I期研究。在剂量递增阶段，采用标准的“3+3”设计，前两个剂量水平采用加速滴定法。患者接受ZG006静脉输注，剂量范围为0.1至100 mg，给药方案为每两周一次（Q2W），或前5周每周一次（QW）后转为Q2W。肿瘤反应根据RECIST 1.1标准进行评估。

结果：

剂量递增研究已完成。截至2025年2月，共计56例患者（52例SCLC和4例NEC）接受了至少一剂ZG006治疗。入组的56例患者中，0.1∼3 mg剂量组13例，10 mg剂量组11例，30 mg剂量组17例，60 mg剂量组12例，100 mg剂量组3例。患者中男性占76.8%，中位年龄59岁。92.8%的患者既往接受过≥2线治疗，85.7%的患者肿瘤DLL3表达呈低至中度。在剂量递增阶段，仅在1例接受100 mg Q2W治疗的患者中观察到剂量限制性毒性（DLT）事件（3级细胞因子释放综合征[CRS]伴4级肺炎）。最常见的不良反应包括CRS、贫血等，且多数为1级或2级。仅在30 mg剂量组报告了1例1级免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）。ZG006总体安全性良好，耐受性佳。作为单药治疗，ZG006在10 mg及以上剂量水平显示出较高的缓解率。在SCLC患者中，研究者评估确认的ZG006在不同给药剂量下（10 mg、30 mg和60 mg）的客观缓解率（ORR）分别为50.0%、56.3%和58.3%。药代动力学（PK）结果显示，ZG006的血清暴露水平大致与剂量成正比。免疫原性极低，抗药抗体（ADA）对PK无影响。

结论：

ZG006治疗晚期SCLC或NEC患者在多个剂量水平下表现出良好的安全性和强大的疗效。

专家点评：

ZG006作为靶向DLL3双表位及CD3的三特异性T细胞衔接器，在难治性SCLC/NEC的I期研究中展现出突破性治疗潜力。其独特设计通过强力桥接T细胞与肿瘤细胞，介导高效抗肿瘤活性。安全性方面，仅1例100 mg剂量组患者出现DLT（3级CRS合并4级肺炎），多数不良反应为1-2级，整体耐受性良好。令人鼓舞的是，在10 mg及以上剂量水平，SCLC患者的ORR达50%左右（10 mg组50.0%，30 mg组56.3%，60 mg组58.3%），优于现有二线治疗方案。药代动力学特征呈剂量依赖性，无抗药抗体干扰，为后续给药方案优化奠定基础。后续需重点观察高剂量组肺炎等免疫相关毒性的预防策略，并通过扩大队列验证缓解持久性。该研究为DLL3靶向治疗提供了强有力概念验证，值得推进至关键II期试验。

三代EGFR-TKI耐药后的治疗策略：再挑战还是换用二代药物？

背景：

本研究为一项回顾性队列研究，纳入120例经三代EGFR-TKI（奥希替尼/阿美替尼/伏美替尼）治疗后进展的EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者，比较换用二代EGFR-TKI（3+2组，n=60）（达可替尼/阿法替尼）与继续使用三代药物（3+3组，n=60）（奥希替尼/阿美替尼/伏美替尼）的临床结局。

方法：

采用Kaplan-Meier法计算无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、至治疗失败时间（TTF）及其95%置信区间（CI）。组间差异通过log-rank检验评估，Cox回归模型计算风险比（HR）及95%CI。ORR和疾病控制率（DCR）采用Clopper-Pearson精确法计算，组间比较使用卡方检验或Fisher精确检验。为平衡两组间影响预后的基线混杂因素，采用倾向性评分匹配（PSM）法（Griswold等, 2010），通过多变量逻辑回归模型计算倾向评分，以1:1贪婪匹配法按0.2卡钳值匹配。所有统计分析使用SAS 9.4系统，双侧P<0.05视为有统计学意义。

结果：

3+2组ORR显著更高（18.3% vs 3.3%, P=0.0082），其中达可替尼亚组差异最显著（23.8% vs 2.4%, P=0.0036）。两组间DCR（80.0% vs 73.3%）、中位TTF（4.44 vs 5.32个月, P>0.05）和OS（15.97 vs 14.88个月, P>0.05）均无统计学差异。亚组分析显示，二代药物治疗反应及初诊胸膜转移可预测TTF获益（P<0.05），而其他基线转移状态（肝/脑/骨/肾上腺）无预后意义。

结论：

三代EGFR-TKI进展后换用二代药物具有选择性疗效，需进一步开展生物标志物指导的验证研究。

专家点评：

本研究针对三代EGFR-TKI耐药后的治疗困境，为临床决策提供了重要依据。研究显示，耐药后换用二代EGFR-TKI（3+2组）较继续三代药物（3+3组）显著提升ORR（18.3% vs 3.3%），其中达可替尼亚组差异尤为显著（23.8% vs 2.4%），证实特定人群仍可获益于靶向药物序贯治疗。亚组分析揭示初诊胸膜转移患者至治疗失败时间显著延长，与胸膜微环境可能影响药物渗透的机制吻合，为精准分层提供线索。但需注意，两组间OS（15.97 vs 14.88个月）和DCR（80.0% vs 73.3%）未见统计学差异，提示生存获益仍需综合治疗策略支持。研究通过倾向性评分匹配严格控制混杂因素，方法学严谨。未来需结合耐药分子机制进一步筛选最佳获益人群。这些发现为克服靶向耐药开辟了新路径，推动生物标志物导向的个体化治疗。

参考文献：

1.A Phase 1 Dose Escalation and Expansion Study of ZG006, a Trispecific T Cell Engager Targeting DLL3/DLL3/CD3, as Monotherapy in Patients with Refractory Small Cell Lung Cancer (SCLC) or Neuroendocrine Carcinoma (NEC).2025ESMO.Abs2775P.

2.Resistance to Third-Generation EGFR-TKIs: Re-challenge or Switch to Second-Generation Agents?2025ESMO.Abs2066eP.

作者：陈芝婧

来源：肿瘤界