2026年8月10日，中山大学肿瘤防治中心张力教授、杨云鹏教授及赵洪云教授团队在《美国医学会杂志》（JAMA）在线发表题为“Osimertinib With or Without Chemotherapy in Advanced Non–Small Cell Lung Cancer With EGFR and Concurrent TP53 Mutations: A Randomized Clinical Trial”的研究。作为全球首项专门针对EGFR合并TP53共突变晚期非小细胞肺癌人群开展的前瞻性随机III期临床试验，该研究填补了此类高危患者一线强化联合治疗的循证证据空白。
研究表明，针对携带EGFR敏感突变合并TP53共突变的晚期NSCLC初治患者，一线采用奥希替尼联合化疗方案对比奥希替尼单药，可显著延长中位无进展生存期（34.0个月 vs 15.6个月），疾病进展或死亡风险降低56%（HR=0.44），为依托TP53分子分层开展个体化一线联合治疗提供了核心临床循证依据。
研究背景
表皮生长因子受体（EGFR）基因突变是晚期非小细胞肺癌（NSCLC）中最主要的驱动基因突变之一，尤其在亚洲人群中阳性率高达40%-50%。第三代EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）奥希替尼（Osimertinib）已成为此类患者一线治疗的标准方案。然而，获得性耐药仍是制约患者长期生存的核心瓶颈，尤其在携带高危因素的人群中更为突出。
肿瘤蛋白p53（TP53）基因突变是EGFR突变NSCLC中最常见的伴随突变，发生率约为50%。大量回顾性研究证实，TP53共突变通过促进基因组不稳定性、谱系可塑性及抗凋亡等机制，是导致EGFR-TKI原发耐药和预后不良的明确高危因素。
为了延缓EGFR-TKI耐药并优化生存结局，联合治疗策略成为了近年来的研究热点。既往FLAURA2、MARIPOSA两大III期研究证实奥希替尼联合化疗/双靶方案可改善整体人群生存。然而，强化治疗不可避免地带来更高的毒性负担、更差的生活质量及更高的医疗成本。因此，临床上对于“是否应对所有患者一律采用联合治疗”存在巨大争议。MARIPOSA研究的事后分析提示，TP53野生型患者并未从联合治疗中显著获益，这进一步突出了基于生物标志物筛选优势人群的迫切性。
目前，尚缺乏前瞻性、随机对照研究专门针对TP53共突变这一高危人群，验证强化治疗的价值。本研究正是为了填补这一空白，旨在前瞻性地回答“对于EGFR合并TP53共突变的患者，一线奥希替尼联合化疗是否优于单药”这一关键科学问题，从而为临床决策提供直接证据。
研究设计
本研究是一项多中心、随机、开放标签的III期临床试验（NCT04695925），在中国17个中心开展。
患者入组标准：年龄≥18岁，组织学或细胞学确认的IV期或复发性非鳞状NSCLC，且经二代测序（NGS）证实同时携带EGFR敏感突变（19号外显子缺失[Ex19del]或21号外显子L858R点突变）及TP53突变。患者需为初治（未接受过晚期疾病系统治疗），美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分（PS）为0或1分，且允许纳入无症状、稳定的脑转移患者。
2021年3月25日-2024年7月11日，研究共纳入294例患者，1:1随机分配至：
奥希替尼联合化疗组（n=146）：接受奥希替尼（80mg，每日一次）联合培美曲塞和卡铂（每3周一次，共4个周期），随后接受奥希替尼加培美曲塞维持治疗。
奥希替尼单药组（n=148）：仅接受奥希替尼单药（80mg，每日一次）持续治疗。
研究终点主要终点为研究者根据RECIST 1.1标准评估的无进展生存期（PFS）。次要终点包括总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DOR）、疾病控制率（DCR）、安全性以及生活质量。
患者入组流程图
研究结果
两组基线特征均衡：约半数患者基线合并脑转移（联合组49.3%，单药组48.0%）；EGFR Ex19del突变占比分别为54.8%和56.1%，L858R突变为45.2%和43.9%。70%以上患者ECOG评分为1分。
基线特征
疗效结果
截至2025年11月11日数据截止，中位随访时间联合组为25.1个月，单药组为26.1个月。
PFS：联合组的中位PFS达到34.0个月，而单药组仅为15.6个月。两组绝对差异达18.4个月（HR=0.44；95%CI 0.32-0.60；P<0.001）。Kaplan-Meier曲线显示，两组的PFS从治疗初期即早期分离，并在整个随访期间保持持续的显著差异。
亚组PFS：在预设的各个亚组中均观察到一致的PFS获益趋势。尤其在Ex19del突变（HR=0.44）、L858R突变亚组（HR=0.43）、基线肝转移（HR=0.31）和脑转移亚组（HR=0.39）中，联合治疗的优势同样显著。
Kaplan-Meier曲线（A:PFS；B:OS）
各亚组PFS
OS：数据尚不成熟（成熟度30.6%），但已观察到联合组的获益趋势。联合组中位OS 48.4个月，单药组36.5个月（HR=0.57，95%CI 0.38-0.88，名义P=0.01）；
ORR：联合组82.9%，单药组71.6%；
DOR：联合组中位32.7个月，单药组15.3个月，联合组缓解时长翻倍；
DCR：联合组91.8%，单药组84.5%。
疗效数据
安全性结果
安全性分析集共289例患者（联合组141例，单药组148例），治疗相关不良事件（TRAEs）按NCI-CTCAE 5.0分级评估。
任何级别TRAEs：联合组TRAEs发生率更高：97.9% vs 94.6%。
≥3级TRAEs：联合组显著高于单药组（62.4% vs 14.9%）。联合组最常见的≥3级TRAEs主要为血液学毒性，包括中性粒细胞计数降低（38.3% vs 4.1%）、白细胞减少（24.1% vs 0%）、血小板计数降低（23.4% vs 0%）和贫血（9.2% vs 0.7%）。
严重不良事件（SAE）：联合组为10.6%，单药组为1.4%。联合组报告1例治疗相关死亡（因严重血小板减少导致肺出血）。
剂量调整与停药：联合组因TRAEs导致奥希替尼中断、减量、停药的比例分别为31.2%、0.7%和2.8%；单药组仅8.8%中断，1.4%停药，无剂量下调事件。
间质性肺病（ILD）：联合组报告7例（5.0%），单药组报告10例（6.8%），未见新发安全性信号。
治疗相关不良事件
生活质量方面，联合组与单药组分别有89.7%和83.8%的患者可进行生活质量评估。在整体健康状态恶化的时间方面，单药组更优（限制平均生存时间差异：-7.8个月），特别是在诱导治疗阶段，联合组的生活质量下降更为迅速；而在诱导期过后，两组曲线的下降趋势基本平行。肺癌核心相关症状如呼吸困难、咳嗽、胸痛等的恶化时间两组未见明显差异；联合组的食欲减退评分显著高于单药组；联合组疲劳感较基线改善程度也不及单药组。这些结果印证了化疗加入后对患者短期生活质量的负面影响，同时也进一步强化了基于分子标志物筛选优势人群的必要性。
研究结论
当前，一线联合疗法虽展示了巨大潜力，但其伴随的高毒性（如本研究中≥3级TRAEs达62.4%）及诱导期生活质量的下降，使其并不适用于全部EGFR突变肺癌患者。本研究确立了TP53共突变在EGFR突变肺癌中的分子风险分层价值；对于该类患者，联合治疗的获益足以证明其额外负担的临床合理性。这一结论也反向提示，TP53野生型的低危患者或可通过单药治疗获得同等疗效并免受化疗毒性。该研究成果能够有效规避临床一刀切式的过度联合治疗，是迈向NSCLC精准分子分层及个体化联合治疗的重要里程碑。
来源：肿瘤界
