HER2阳性乳腺癌约占所有乳腺癌的15%-20%，具有肿瘤侵袭性强、恶性程度高、预后较差的特点。抗体药物偶联物（ADC）的问世，彻底革新了HER2阳性乳腺癌的治疗格局，凭借靶向精准性与强效细胞毒性的双重优势，大幅提升了患者治疗获益。以SHR-A1811、T-DXd为代表的新一代HER2 ADC药物，凭借优异的临床疗效，已成为HER2阳性乳腺癌治疗的核心方案。但临床实践中仍存在突出痛点：即便接受标准化ADC单药治疗，仍有约三分之一的患者无法达到病理完全缓解（pCR），存在原发或继发性耐药问题。不同患者对ADC药物的应答差异极大，部分患者治疗效果不佳、肿瘤难以控制，而目前临床缺乏精准预判ADC疗效的有效手段，也缺少成熟的耐药逆转、疗效增敏策略，极大限制了ADC药物的临床应用价值与获益人群范围。因此，解析HER2阳性乳腺癌ADC耐药的核心机制、挖掘可临床转化的增敏靶点与联合方案，是当前精准治疗领域亟待攻克的关键难题。

2026年8月13日，复旦大学附属肿瘤医院余科达教授团队等在Cell Reports Medicine发表题为“Spatial proteogenomic profiling uncovers sensitization strategies for antibody-drug conjugate in HER2-positive breast cancer”的研究。本研究基于FASCINATE-N临床试验等队列开展深度研究，依托空间蛋白组学技术，系统解析了HER2阳性乳腺癌ADC治疗应答与耐药的空间分子机制，成功筛选出两大关键疗效调控靶点，创新提出两种可落地的ADC增敏联合方案，并构建了临床适用的ADC疗效预测模型，为破解ADC耐药、实现HER2阳性乳腺癌个体化ADC治疗提供了全新理论依据与临床实践方向。

相较于传统转录组研究仅能聚焦基因表达层面的局限，本研究创新性采用成像质谱流式（IMC）空间蛋白组技术，对FASCINATE-N试验中47例接受ADC治疗的HR-/HER2+乳腺癌患者的157个肿瘤感兴趣区域、共计约100万个单细胞进行超高维度空间图谱解析。研究全面刻画了ADC治疗敏感与耐药患者的肿瘤细胞组成、蛋白表达特征及细胞空间互作模式，从蛋白功能修饰、肿瘤微环境架构、细胞空间关联等多维度，精准锁定了调控ADC疗效的核心关键因子。

通过多组学深度分析与空间特征比对，研究团队首次明确了决定HER2 ADC治疗成败的两大核心空间标志物：一是肿瘤细胞高表达的H3K27ac（组蛋白乙酰化修饰），二是肿瘤微环境中的胶原阳性成纤维细胞。

研究证实，H3K27ac高表达的肿瘤细胞可显著提升ADC药物敏感性，是ADC治疗获益的正向预测因子。机制研究揭示，H3K27ac可直接富集于ERBB2（HER2）基因启动子区域，重塑染色质开放状态、激活HER2基因转录，显著上调肿瘤细胞表面HER2蛋白表达，为ADC药物提供更多靶向结合位点，从根源上增强ADC的抗肿瘤效能。与之相反，胶原阳性成纤维细胞是介导ADC耐药的核心元凶：这类细胞可在肿瘤周边形成致密胶原物理屏障，阻断CD8+ T细胞等免疫效应细胞的肿瘤浸润，同时构建免疫抑制微环境，诱导T细胞耗竭，双重削弱ADC的杀伤效果，最终导致治疗失败。

基于上述两大核心机制，研究团队针对性探索了两种安全高效的ADC增敏联合策略，实现了耐药肿瘤的精准逆转：其一，SHR-A1811联合西达本胺（HDAC抑制剂）。西达本胺可有效提升肿瘤细胞H3K27ac修饰水平，进一步激活HER2基因表达，放大ADC药物的靶向杀伤效应。体外细胞实验、类器官（PDO）及异种移植（PDX）动物模型均证实，二者联用具有显著协同抗肿瘤作用，可大幅抑制耐药肿瘤细胞增殖，显著提升ADC治疗疗效。其二，SHR-A1811联合氯沙坦（胶原调控剂）。氯沙坦可有效降解肿瘤微环境胶原、减少胶原阳性成纤维细胞的屏障作用，解除免疫浸润抑制，重塑肿瘤免疫微环境、恢复机体抗肿瘤免疫功能。动物实验证实，该联合方案可显著提升肿瘤组织中CD8+T细胞浸润水平，有效逆转ADC耐药，抑制肿瘤生长。

复旦大学附属肿瘤医院乳腺外科余科达教授、南京医科大学附属妇产科医院乳腺外科孙汉东教授为本文共同通讯作者。复旦大学附属肿瘤医院乳腺外科蔡毓文博士、贾书涵博士、四川省肿瘤医院乳腺外科王浩教授、深圳市人民医院乳腺外科胡泓教授为本文共同第一作者。该研究工作得到国家重点研发计划、国家自然科学基金等多项国家级课题的大力支持。