表皮生长因子受体（EGFR）基因敏感突变是非小细胞肺癌（NSCLC）最重要的可治疗驱动靶点之一。自1997年首个EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）进入临床开发以来，该类药物已历经三代技术迭代，治疗场景也从晚期NSCLC系统治疗逐步拓展至围手术期治疗与联合治疗。与此同时，获得性耐药仍是制约长期疗效的关键问题，持续推动新一代抑制策略的研发。本文基于关键临床研究数据，系统梳理EGFR-TKI各代药物的核心证据、耐药机制、联合治疗策略及围手术期应用进展，供临床参考。

EGFR，又称人表皮生长因子受体1（HER1）或c-erbB-1，是跨膜受体酪氨酸激酶ErbB家族的一员，负责调控细胞的存活、分化、增殖及凋亡等多个过程。EGFR蛋白包含与配体结合的细胞外结构域、疏水性跨膜结构域，以及含有蛋白酪氨酸激酶活性的细胞内结构域。当配体（如表皮生长因子EGF）与细胞外结构域结合后，EGFR由静止状态的单体转变为二聚体，进而引发胞内酪氨酸激酶结构域自磷酸化，触发下游信号转导。EGFR激活后主要通过三条下游通路发挥作用：PI3K/AKT/m-TOR通路、Ras蛋白-Raf蛋白-丝裂原活化蛋白激酶（RAS-RAF-MAPK）通路和Janus激酶/信号转导与转录激活子（JAK-STAT）通路，这些通路的激活可延长肿瘤细胞生存周期并抑制其凋亡。

EGFR基因突变主要发生于编码激酶结构域的18~21号外显子。截至2026年8月，已获中国国家药品监督管理局（NMPA）批准上市的EGFR-TKI包括吉非替尼、埃克替尼、厄洛替尼、佐利替尼、阿法替尼、达可替尼、美凡厄替尼、奥希替尼、阿美替尼、伏美替尼、贝福替尼、瑞齐替尼、瑞厄替尼、利厄替尼、舒沃替尼、兰泽替尼（联合埃万妥单抗）、氘申艾替尼。

第一代EGFR-TKI包括吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼，均为可逆性ATP竞争性抑制剂，主要作用于EGFR经典敏感突变。

• 吉非替尼：由阿斯利康开发，是全球首个获批上市的EGFR-TKI。IPASS研究（2009年）显示，吉非替尼在EGFR突变阳性患者中的无进展生存期（PFS）优于化疗（HR=0.48），确立了EGFR突变作为疗效预测标志物的地位。NMPA于2005年批准其用于晚期NSCLC后线治疗，2010年批准用于一线治疗。在后线治疗中，IDEAL 1/2研究显示客观缓解率（ORR）为9%~19%。
  

• 厄洛替尼：由罗氏制药、奥西（OSI）生物制药与基因泰克（罗氏全资子公司）共同开发。BR.21研究（2005年）显示厄洛替尼对比安慰剂可改善后线患者总生存期（OS）（6.7 vs 4.7个月，HR=0.70）。EURTAC研究（2012年）证实一线治疗PFS优于化疗（HR=0.37）。NMPA于2006年批准后线治疗，2017年批准其一线适应证。

• 埃克替尼：由贝达药业独立研发，是我国首个自主研发的EGFR-TKI。ICOGEN研究显示二线治疗PFS非劣于吉非替尼（4.6 vs 3.4个月）。CONVINCE研究显示一线治疗PFS优于化疗（11.2 vs 7.9个月，HR=0.61）。NMPA于2011年批准后线、2014年批准一线治疗，2021年批准Ⅱ~ⅢA期辅助治疗。

• 佐利替尼：由阿斯利康研发，专为提升中枢神经系统（CNS）穿透性设计，不属于P-糖蛋白与乳腺癌耐药蛋白（BCRP）的底物，可完全透过血脑屏障。EVEREST研究显示，一线治疗EGFR敏感突变伴CNS转移患者，对比吉非替尼/厄洛替尼，整体PFS（9.6 vs 6.9个月，HR=0.719）、颅内ORR（74.3% vs 62.8%）和颅内PFS（15.2 vs 8.3个月，HR=0.395）均显著改善。NMPA于2024年11月批准其用于EGFR敏感突变伴CNS转移患者的一线治疗。

第二代药物可不可逆结合EGFR及HER2/HER4等家族受体，激酶抑制谱更广，但受限于野生型EGFR相关毒性，对T790M突变的抑制活性未能在临床剂量下充分体现。代表药物包括阿法替尼、达可替尼和美凡厄替尼。

• 阿法替尼：由勃林格殷格翰研发，是首个获批的第二代EGFR-TKI，可不可逆结合EGFR和HER2。LUX-Lung 3/6研究证实一线PFS优于化疗。LUX-Lung 7研究显示阿法替尼对比吉非替尼PFS略有改善（11.0 vs 10.9个月，HR=0.73），但OS无显著差异。NMPA于2017年批准一线治疗。对于罕见突变G719X/L861Q/S768I，LUX-Lung系列事后分析显示ORR分别为77.8%、56.3%和100%。

• 达可替尼：由辉瑞制药研发，不可逆抑制EGFR、HER2和HER4。ARCHER 1050研究对比吉非替尼，PFS（14.7 vs 9.2个月，HR=0.59）和OS（34.1 vs 27.0个月，HR=0.748）均显著改善，但≥3级不良事件（痤疮样皮炎14%、腹泻8%）发生率更高。NMPA于2019年批准一线治疗。
  

• 美凡厄替尼：由中美华东研发，可不可逆结合EGFR/HER2。HDHY-MHTN-Ⅲ-1907研究显示，针对EGFR 21号外显子（L858R）置换突变患者一线治疗中位PFS达13.7个月，优于吉非替尼的8.3个月（HR=0.55）。NMPA于2025年10月批准一线治疗。该药物目前仅获批L858R单突变亚型适应证，不含EGFR 19号外显子缺失亚型。

第三代EGFR-TKI选择性抑制EGFR敏感突变和T790M耐药突变，同时保留对野生型EGFR的活性，不良反应更轻，且普遍具有更好的血脑屏障穿透能力。目前NMPA已批准的第三代药物包括奥希替尼、阿美替尼、伏美替尼、贝福替尼、瑞齐替尼、瑞厄替尼、利厄替尼、兰泽替尼和氘申艾替尼。

• 奥希替尼：由阿斯利康研发，是首个获批的第三代EGFR-TKI。AURA3研究（2017年）显示T790M阳性后线治疗ORR（71% vs 31%）和PFS（10.1 vs 4.4个月，HR=0.30）均优于化疗。FLAURA研究（2018年）一线治疗PFS（18.9 vs 10.2个月，HR=0.46）和OS（38.6 vs 31.8个月，HR=0.80）均优于一代TKI（吉非替尼/厄洛替尼）。NMPA于2019年批准一线，2017年批准后线。辅助治疗ADAURA研究显示3年辅助治疗对比安慰剂DFS（65.8 vs 28.1个月，HR=0.27），5年OS率（88% vs 78%，HR=0.49）。2021年NMPA批准用于ⅠB~ⅢA期术后辅助。巩固治疗LAURA研究（2024年）显示Ⅲ期不可切除放化疗后对比安慰剂PFS（39.1 vs 5.6个月，HR=0.16），2024年NMPA批准该适应证。

• 阿美替尼：由翰森制药研发，是我国首个自主研发的第三代EGFR-TKI。AENEAS研究一线PFS优于吉非替尼（19.3 vs 9.9个月，HR=0.46）。APOLLO研究后线ORR 68.9%，PFS 12.4个月。ARTS研究辅助治疗DFS显著延长（未达到 vs 19.4个月，HR 0.166），2025年NMPA批准用于Ⅱ~ⅢB期辅助。POLESTAR研究巩固治疗PFS（30.4 vs 3.8个月，HR=0.20），2025年NMPA批准巩固治疗。2026年1月，NMPA正式批准其联合培美曲塞+铂类的一线治疗。

• 伏美替尼：由艾力斯医药科技研发。FURLONG研究一线PFS优于吉非替尼（20.8 vs 11.1个月，HR=0.44），颅内PFS（20.8 vs 9.8个月，HR=0.40）和颅内ORR（91% vs 65%）均改善。后线ORR 74%，PFS 9.6个月。NMPA于2021年批准后线，2022年批准一线。FURMO-003研究显示后线治疗EGFR 20号外显子插入突变最佳ORR为51.4%，cORR为44.3%，中位PFS 8.3个月，中位OS 21.2个月。2026年2月NMPA批准该亚型后线治疗。

• 贝福替尼：由益方生物原研，贝达药业开发。IBIO-103研究一线治疗对比埃克替尼中位PFS为22.1 vs 13.8个月（HR=0.49）；后线治疗T790M阳性患者ORR 67.6%，PFS 16.6个月。NMPA于2023年5月批准后线治疗，同年10月批准一线治疗。

• 瑞齐替尼：由倍而达药业研发。REZOR研究一线PFS优于吉非替尼（19.3 vs 9.6个月，HR=0.48），后线T790M阳性患者ORR 64.6%，PFS 12.2个月。2024年获批后线和一线。NMPA于2024年5月批准后线治疗，同年11月批准一线。

• 瑞厄替尼：由圣和药业研发。SHC013-III-01研究一线治疗中位PFS优于吉非替尼（19.3个月 vs 9.8个月，HR=0.46）。后线治疗T790M阳性患者ORR 60.4%，PFS 12.6个月；NMPA于2024年6月批准后线治疗，同年9月批准一线。

• 利厄替尼：由奥赛康药业研发。ASK-LC-120067-F-III研究一线中位PFS优于吉非替尼（20.7 vs 9.7个月，HR=0.44）。后线T790M阳性患者ORR 68.8%，PFS 11.0个月。NMPA于2025年1月批准后线治疗，同年4月批准一线。

• 兰泽替尼：由韩国柳韩洋行（Yuhan）原研、杨森制药全球开发，在中国获批的适应证为联合埃万妥单抗（EGFR/MET双特异性抗体）一线治疗。MARIPOSA研究显示联合方案对比奥希替尼单药，PFS（23.7 vs 16.6个月，HR=0.70）和OS（未达到 vs 36.7个月，HR=0.75）均改善。NMPA于2025年7月批准该联合方案用于一线治疗。
  

• 舒沃替尼：由迪哲医药研发，是我国首个获批的EGFR 20号外显子插入突变TKI。WU-KONG6研究中后线ORR为61%，WU-KONG1/15汇总一线ORR为73.1%。NMPA于2023年8月批准后线治疗。

• 氘申艾替尼：由同源康医药原研，与齐鲁制药共同开发。奥希替尼差异化氘代创新品种。ESAONA研究显示一线对比奥希替尼颅内ORR 95.5% vs 79.6%，颅内PFS未达到 vs 17.51个月（HR=0.46）。2026年8月NMPA附条件批准其上市，用于EGFR外显子19缺失（19DEL）或21外显子L858R置换突变伴脑转移患者一线治疗。

FLAURA2研究显示奥希替尼联合培美曲塞+铂类一线治疗对比奥希替尼单药，PFS（29.4 vs 19.9个月，HR=0.62）和OS（47.5 vs 37.6个月，HR=0.77）均显著改善。NMPA于2024年6月批准该联合方案。AENEAS2研究显示阿美替尼联合化疗一线PFS优于单药（28.9 vs 18.9个月，HR=0.47），联合方案于2026年1月获NMPA批准。

埃万妥单抗（EGFR/MET双抗）联合兰泽替尼（MARIPOSA研究）一线治疗已获批（2025年8月）。此外，埃万妥单抗联合化疗用于后线（MARIPOSA-2研究）也获得NMPA批准（2025年4月），用于经EGFR-TKI治疗后进展的非鳞患者。该研究显示联合化疗组对比化疗组PFS获益（HR=0.48）。

多项研究显示EGFR-TKI联合贝伐珠单抗或雷莫芦单抗可延长PFS（如JO25567、NEJ026、RELAY、WJOG9717L、BOOSTER等），但OS获益不明确，且增加高血压、蛋白尿等不良事件。目前国内尚未批准任何EGFR-TKI联合抗血管药物的适应证，临床使用需个体化权衡。

早期研究（如奥希替尼联合度伐利尤单抗）因间质性肺炎发生率过高而中止。依沃西单抗（PD-1/VEGF双抗）联合化疗在HARMONi-A研究中显示后线PFS优于化疗（7.06 vs 4.80个月，HR=0.46），OS同样优于化疗（16.8 vs 14.1个月，HR=0.74，P=0.02），NMPA于2024年5月批准该方案用于EGFR-TKI耐药后NSCLC。

辅助治疗领域，关键研究：

巩固治疗方面，LAURA研究（奥希替尼）和POLESTAR研究（阿美替尼）均显示在Ⅲ期不可切除、放化疗后未进展患者中PFS显著延长（HR 0.16和0.20），分别于2024年12月和2025年3月获批。

新辅助治疗方面，NeoADAURA研究（2025年）显示新辅助奥希替尼±化疗相比化疗可提高主要病理学缓解率（25%~26% vs 2%），但尚未获批，OS等长期生存数据尚不成熟，有待进一步随访。EMERGING/CTONG1103研究厄洛替尼对比化疗用于ⅢA-N2期EGFR突变NSCLC新辅助治疗，中位OS分别为42.2 vs 36.9个月（HR=0.83，P=0.513）。

第一/二代EGFR-TKI耐药后约50%出现EGFR T790M突变，第三代TKI可有效克服。第三代TKI（以奥希替尼为代表）一线治疗后耐药机制复杂，包括：EGFR依赖性耐药（如C797S突变，约占8%~17%）、旁路激活（MET扩增最常见，约15%~30%）、HER2扩增、组织学转化（小细胞肺癌转化）等。此外，约30%~50%的耐药机制尚不明确。

EGFR-TKI在NSCLC中的耐药机制

EGFR-TKI耐药机制分类

SAVANNAH研究（II期）显示赛沃替尼联合奥希替尼在MET扩增/过表达患者中ORR为56.3%，PFS 7.4个月。SACHI研究（III期）对比化疗，PFS（8.2 vs 4.5个月，HR=0.34）。NMPA于2025年6月批准赛沃替尼联合奥希替尼用于经EGFR-TKI治疗后进展伴MET扩增的局部晚期或转移性非鳞NSCLC。SAFFRON研究显示赛沃替尼联合奥希替尼对比含铂双药化疗，在奥希替尼后进展伴MET扩增/过表达患者，PFS和OS均获益。

INSIGHT-2研究（Tepotinib联合奥希替尼）ORR为50.0%，PFS 5.6个月，目前尚未在国内获批。

第四代EGFR-TKI主要针对C797S突变。BLU-945和BBT-176因临床数据不理想已暂停或终止开发；BDTX-1535（silevertinib）正在II期研究中；JIN-A02处于II期；HS-10504在I期研究中RP2D剂量下ORR为52.9%，mPFS为9.6个月，已启动III期临床；YXC-002临床试验申请已获受理。变构抑制剂（如EAI045、JBJ-04-125-02）作用于ATP结合位点以外的变构区域，理论上不易因ATP结合域突变耐药，但目前仍处于临床前阶段。ORCHARD研究评估一线奥希替尼进展后基于耐药机制的治疗组合。PROTAC技术（如DDC-01-163）也在探索中。

对于缺乏可靶向耐药机制的患者，后线可选择含铂双药化疗、免疫联合化疗或抗体药物偶联物（ADC）。

• ORIENT-31研究显示信迪利单抗+贝伐珠单抗生物类似药+化疗对比化疗，PFS（7.2 vs 4.3个月，HR=0.51），NMPA于2023年5月批准该方案。

• HARMONi-A研究（依沃西单抗+化疗）PFS获益（HR=0.46），2024年5月获批。

• 芦康沙妥珠单抗（TROP2 ADC）：OptiTROP-Lung03研究对比化疗，中位PFS为7.9 vs 2.8个月（HR=0.23），中位OS为20.0 vs 13.5个月（HR=0.63）。NMPA于2025年3月批准用于经EGFR-TKI和含铂化疗失败的非鳞NSCLC。OptiTROP-Lung04研究对比化疗，PFS（8.3 vs 4.3个月，HR=0.49），OS亦有获益（HR=0.60）。同年9月获批治疗经EGFR-TKI治疗后进展的非鳞NSCLC。
  

• Dato-DXd（TROP2 ADC），TROPION-Lung05研究显示，在经治EGFR突变NSCLC中ORR为43.6%，中位DOR为6.5个月。目前尚未在国内获批肺癌适应证。

• HER3-DXd（HER3 ADC），HERTHENA-Lung02研究显示，在EGFR突变NSCLC中，HER3-DXd对比化疗PFS为5.8 vs 5.4个月（HR=0.77，P=0.011），ORR为35.2% vs 25.3%。但最终OS分析显示两组无显著差异（16.0 vs 15.9个月，HR=0.98），基于此结果，默沙东已撤回其FDA上市申请。目前该药在中国处于III期临床阶段。

• BL-B01D1：全球首创EGFR×HER3双抗ADC。BL-B01D1-301 III期研究在EGFR-TKI经治NSCLC中达到PFS主要终点，是全球首个NSCLC III期阳性的双抗ADC。目前未获批肺癌相关适应证。

  
  

第四代EGFR-TKI和变构抑制剂是克服C797S耐药的潜在方向，但多处于早期阶段。联合治疗策略（TKI+化疗、TKI+双抗、TKI+ADC）的优化、耐药机制的动态监测（如ctDNA-MRD）以及个体化治疗方案的制定，将是未来研究的重点。