王教授您好，由您牵头开展的“尼妥珠单抗联合卡瑞利珠单抗作为晚期食管鳞状细胞癌二线治疗：一项多中心II期研究”结果在《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》上发表。作为主要研究者，能否请您介绍下开展该研究的初衷以及研究方法？

在食管癌二线治疗中，ICIs单药是常用策略，但其疗效依然有限，ORR约为20%，中位PFS约为2个月，中位OS约为7-11个月。但是需强调的是，这些结果主要来自未接受过免疫治疗的人群，可能不适用于既往ICI经治患者。事实上，在既往免疫治疗进展的患者中，缓解率大幅下降，报告ORR可低至10%。因此，为该人群开发更有效的治疗策略是迫切的且未满足临床需求。

EGFR靶向药物联合免疫药物具有协同抗肿瘤活性的潜力，该概念已在头颈鳞癌中得到临床证据支持，其中帕博利珠单抗联合EGFR靶向药的ORR达45%，超过任一单药的疗效。同样，在转移性口腔鳞状细胞癌中，尼妥珠单抗联合替雷利珠单抗的ORR约为40%。尼妥珠单抗是一种人源化抗EGFR单克隆抗体，具有中等亲和力和良好的安全性，已在多个国家获批用于ESCC治疗。卡瑞利珠单抗是一种抗PD-1抗体，已获批作为晚期ESCC的二线治疗。然而在该背景下支持EGFR靶向治疗与ICIs联合的临床证据仍然有限。因此，我们中心牵头开展了这项多中心II期研究，以评估尼妥珠单抗联合卡瑞利珠单抗作为晚期ESCC二线治疗的疗效、安全性及潜在生物标志物。

本研究纳入2021年11月至2024年12月期间47例患者，经组织学确诊为晚期或转移ESCC，且在一线全身治疗后出现进展的患者。接受卡瑞利珠单抗静脉给药，固定剂量200 mg，每2周一次，联合尼妥珠单抗400 mg，每周一次。治疗持续进行，直至影像学确认疾病进展、出现不可耐受毒性或完成最长24个月治疗。主要终点为研究者评估的客观缓解率（ORR）。次要终点包括：总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）、疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DoR）、至缓解时间（TTR）及安全性。同时进行了探索性分析，以识别这种联合治疗的潜在预测生物标志物。

能否请您介绍一下这项研究的研究结果，并探讨这些发现对临床实践可能产生的影响和启示？

据我所知，这项研究是首个前瞻性评估PD-1联合EGFR靶向治疗（卡瑞利珠单抗+尼妥珠单抗）作为晚期ESCC二线治疗的临床研究。该方案显示出良好的抗肿瘤活性，ORR为32.6%，中位PFS为9.13个月，中位OS为12.62个月。这些结局优于既往二线ICI单药研究报告的结果（ORR 12.6%–20.3%，中位PFS 1.6–2.1个月，中位OS 7.1–10.9个月）。然而，由于研究设计和患者特征的差异，跨试验比较应谨慎解读。本队列中M0期患者比例（15.2%）略高于既往研究（2%–11.8%），但亚组分析显示在转移性（M1）人群中仍保持临床活性（ORR 30.8%，中位PFS 8.48个月，中位OS 12.55个月）。这些发现支持联合EGFR抑制与免疫治疗在该背景下可能增强超越PD-1单药阻断的临床疗效。

本研究中45.7%（21例）患者既往接受过免疫治疗，属于临床上比较难治的人群。亚组分析显示，免疫治疗经治与未接受免疫治疗患者的ORR相当（33.3% vs 32.0%），中位OS分别为14.52个月与10.94个月，中位PFS分别为8.80个月与9.40个月。这个结果优于CAP02再挑战研究（ORR 10.2%，中位OS 7.5个月，中位PFS 4.6个月）。提示该联合方案可能部分克服既往PD-1阻断耐药，为免疫经治人群提供了潜在的有效策略。

机制上，EGFR抑制可能通过减少免疫抑制信号、促进免疫细胞浸润及促进免疫学"冷"肿瘤向"热"肿瘤微环境转化来增强抗肿瘤免疫。与ICI联合时，这些效应可增强抗原呈递、诱导免疫原性细胞死亡，并强化肿瘤-免疫循环，从而实现更持久的肿瘤控制。

从文章中能看出，本研究在探索生物标志物中做了很多工作，请您简要介绍一下这对临床实践意味着什么？

在临床过程中我们看到了疗效很好的患者，亦看到疗效极差的患者。我们希望可以通过标本的收集进行深入的机制探索，将临床研究转化为基础机制的探索。未来对于食管癌的治疗，需要从临床科研到基础科研的转化，同时也能够将基础研究转化至临床应用，形成闭环的科学研究。本研究探索性分析还确定了潜在的生物标志物信号，提示EGFR扩增、NOTCH3、MUC16和MTAP改变可能与治疗结局相关。

• EGFR扩增：在42例可进行NGS检测的患者中，EGFR扩增检出率为37.0%，EGFR扩增患者的疗效更优：ORR为47.1%，非扩增患者为24.0%；中位OS为13.17个月，非扩增患者为9.99个月；中位PFS两组相当（9.43 vs 9.40个月），但均优于化疗历史数据。

• PD-L1表达：无论PD-L1 CPS≥1还是<1，ORR（34.3% vs 33.3%）和中位PFS（9.13 vs 9.40个月）均无显著差异。这意味着该联合方案的获益不依赖于PD-L1状态，临床应用时无需强制筛选PD-L1阳性人群。

• 基因组探索性分析：

  1. 携带MUC16突变的患者似乎表现出抗肿瘤免疫活性降低，这可能与肿瘤微环境改变有关，包括CD8⁺ T细胞浸润减少以及巨噬细胞和滤泡辅助性T细胞群体变化。

  2. NOTCH3作为NOTCH信号通路中参与炎症调节的关键组分，与改善的临床结局相关，可能代表一个潜在的免疫调节靶点；NOTCH3突变与M2巨噬细胞浸润减少相关，提示其可能具有限制肿瘤免疫逃逸的作用，其潜在机制仍有待阐明。

  3. 临床前研究表明，MTAP缺陷可能通过上调PD-L1和诱导T细胞功能障碍促进免疫逃逸。与本队列中MTAP缺失肿瘤的观察结果一致，其表现出调节性T细胞、B细胞、中性粒细胞和自然杀伤细胞浸润增加，这可能反映了一个复杂的、潜在免疫抑制性的微环境。这些发现应被视为假说生成性，需要在更大规模的前瞻性研究中进一步验证。

王教授，您认为晚期食管癌治疗的未来发展方向是什么？尤其在免疫治疗时代，靶向联合免疫是否会成为下一阶段的重要趋势？

免疫治疗的问世使食管癌治疗全面进入免疫时代，不仅显著延长了晚期食管癌患者的生存，也大幅改善了局部晚期食管癌的治疗疗效和预后。然而，在免疫治疗已成为标准治疗背景的今天，如何进一步提高临床获益、延长患者生存，仍是领域内亟待回答的核心问题。其中晚期食管癌二线免疫治疗的核心问题在于——免疫经治人群再挑战疗效有限、免疫单药已达瓶颈、缺乏可靠预测标志物、耐药机制未明、后线选择匮乏、联合策略循证不足、检测可及性受限。这些问题的解决，需要从机制研究、标志物开发、联合方案优化和前瞻性临床试验等多个层面协同推进。

本研究中尼妥珠单抗联合卡瑞利珠单抗在二线ESCC中取得的ORR 32.6%、中位PFS 9.13个月、中位OS 12.62个月，正是这一策略潜力的初步体现，尤其在免疫经治和PD-L1阴性人群中仍观察到获益，提示靶免联合可能部分克服免疫耐药。我认为，晚期食管癌治疗正在从“全民化免”迈向“精准筛选、联合增效”的新阶段。其中，靶向联合免疫有望成为未来最重要的治疗趋势之一，并可能进一步推动“去化疗”模式的探索。未来，随着ADC、双抗等新型疗法的加入，以及靶向/抗血管生成+免疫等联合模式的优化，“去化疗”或“减化疗”策略有望在部分优势人群中率先实现，从而在保证疗效的同时降低毒性、改善生活质量。当然，标准方案的长期随访数据、新型疗法的突破、后线策略的优化以及生物标志物的应用，将共同构建多元化的治疗体系。而靶免联合很可能是其中的关键主线之一，甚至在部分人群中探索完全去化疗的可行性。而如何筛选优势人群、优化联合策略、克服耐药，将是下一阶段研究的核心命题。