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NSCLC少见基因靶点流行病学数据显示“罕见患者并不少见”，治疗不容忽视
浏览量：29     发布者：肿瘤界     时间：2026-09-28

越来越多的少见驱动基因变异被发现，亟需新的治疗药物和社会关注。单个靶点突变发生率低，但总体占有量大，已知少见驱动基因变异覆盖约 20% 中国NSCLC患者。

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KRAS G12C 以靶向为基准的加与减


KRAS G12C抑制剂的作用机制

1、KRAS G12C突变在Switch-II区域引入了一个半胱氨酸残基，为共价抑制剂提供了独特的结合位点；

2、共价抑制剂与该半胱氨酸（C12）形成共价键，将KRAS锁定在非活性的GDP结合状态；

3、阻断KRAS与GTP结合，抑制下游MAPK通路信号传导，从而阻滞细胞周期、抑制肿瘤增殖。

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靶向时代

目前已有六款KRAS G12C抑制剂附条件获批后线治疗。

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KRAS G12C抑制剂用于经治NSCLC患者国内外数据概览。

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国内可及KRASG12C变构抑制剂安全性总结。

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更多KRAS G12C抑制剂用于经治KRAS G12C突变晚期NSCLC数据披露。

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特殊人群

阿达格拉西布在老年患者中具有一定的疗效，但在体力状况评分较差的患者中疗效有限。

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联合免疫

Calderasib联合帕博利珠单抗 TPS为1%-49%的参与者中，ORR 为55%，中位 PFS 为25个月，≥50%PFS NR。

单药Calderasib一线治疗组（Arms 1 + 3）中位PFS为8.3m,联合帕博利珠单抗一线治疗组（Arms 2）中位PFS为28.9m。

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接受Calderasib联合帕博利珠单抗治疗的患者中，3级丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高或天冬氨酸氨基转移酶（AST）升高的发生率该比例为8%。




RET 晚期长期获益，开始迈入早期


RET抑制剂的作用机制


1、特异性结合RET酪氨酸激酶，抑制其自身磷酸化；

2、同步下调下游RAS、PI3K等增殖相关信号分子；

3、阻断肿瘤细胞生存/侵袭核心通路，诱导凋亡。

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AcceleRET-Lung研究：

普拉替尼 vs 化疗±帕博利珠单抗一线治疗RET融合晚期III期研究


研究设计：一项国际、多中心、随机对照、Ⅲ期临床研究。223 名意向治疗（ITT）患者被随机分配至普拉替尼（n=110）或标准治疗（SOC，n=113）。普拉替尼组和SOC组的基线特征相似，但整体来讲基线特征较差    1）脑转移患者比例达到27%；2）有吸烟史患者比例约为40%；3）IVB+IV期患者比例达到70%，整体患者预后不佳。

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AcceleRET-Lung研究：

普拉替尼 vs 化疗+帕博利珠单抗HR0.51 PFS 18.7


PFS:普拉替尼对比K+化疗 降低49%的疾病进展或死亡风险，在意向帕博利珠单抗治疗的患者中，中位无进展生存期（PFS）普拉替尼组（n=73）：18.7（8.6, 30.2）个月SOC（n=74）：7.2（5.1, 10.9）个月（HR: 0.51）；

ORR/mDOR普拉替尼组vs SOC ：65.5% vs 41.6%/20.6(17.2, 31.8) vs. 9.7(7.6, 15.9)，HR值0.48 (0.28, 0.80)，P值0.0043，达到显著统计学差异。

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新药持续研发：

索特替尼一线治疗RET融合阳性晚期NSCLC


研究设计：一项开放标签、单臂、多中心、III期临床研究。

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索特替尼一线治疗RET融合阳性晚期NSCLC


最常见的TEAE为腹泻64.6%，高血压54.2%，ALT升高53.1%，AST升高52.1%，高胆红素血症46.9%等，最常见的≥3级TEAE为高血压22.9%，腹泻16.7%，AST升高6.3%，ALT升高5.2%。无因治疗相关不良事件导致的治疗中止，无因治疗相关不良事件导致的死亡。

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LIBRETTO-432：

塞普替尼 vs 安慰剂术后辅助治疗IB-IIIA期RET融合阳性NSCLC


研究设计：一项国际多中心，随机，双盲，Ⅲ期临床研究。

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LIBRETTO-432：

塞普替尼 vs 安慰剂术后辅助治疗IB-IIIA期RET融合阳性NSCLC


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用药安全性：

以塞普替尼为主要方案的真实世界安全性分析


共纳入47例 NSCLC，6例甲状腺癌患者。乳糜性渗出（CE）是最常见的 LPAE ，共6例（11%），其中4例发生于胸腔，2例发生于腹腔。

乳糜胸和乳糜性腹水对于治疗期间新出现的积液，需保持高度警惕。

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BRAF 双靶联合

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BRAF抑制剂的作用机制

1、RAF家族共有ARAF、BRAF和CRAF三个成员，是经典的MAPK信号通路中的关键因子。

2、当BRAF抑制剂与BRAF结合时，虽然该BRAF分子的活性被抑制，但是二聚体中的另一个成员与抑制剂的亲和力由于变构反应而降低，反而导致了其激活，令Vemurafenib无法达到抑制效果。

3、同时抑制MEK可以阻止RAF抑制剂因为ERK重新激活所致的耐药，因此BRAF-MEK抑制剂联合治疗是BRAF突变肿瘤的理想治疗方案。


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PHAROS II期研究:

恩考芬尼联合比美替尼治疗BRAFV600E 突变型转移性非小细胞肺癌患者

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OcEAN II:

恩考芬尼联合比美替尼方案在中国BRAFV600E 突变转移性非小细胞肺癌疗效结果

在不区分中国患者一二线使用的情况下：恩考芬尼联合比美替尼方案在中国BRAFV600E 突变转移性非小细胞肺癌患者中位PFS 13.8个月，中位OS 27.9个月。

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HER2：从突变走向过表达



晚期肺癌中的HER2变异

（突变、扩增和过表达）

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HORIZON-Lung研究：瑞康曲妥珠单抗在国内获批用于经治HER2突变NSCLC

HORIZON-Lung研究：一项多中心、开放标签的Ⅱ期研究，旨在评估SHR-A1811（瑞康曲妥珠单抗）在既往接受过治疗的HER2突变NSCLC患者中的疗效和安全性（中位随访14.2个月时的研究结果更新）

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宗艾替尼一线治疗HER2突变晚期NSCLC

ORR 76%，≥3 级TRAE19%

  • 宗艾替尼治疗一线HER2 TKD突变NSCLC，经BICR确认的ORR为76%，DCR为96%，mPFS为14.4个月，mDoR为15.6个月；

  • 中位至客观缓解时间为1.4个月(95%CI，1.1-6.9)。

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宗艾替尼在伴活动性、未接受治疗的脑转移患者中显示出颅内抗肿瘤活性

  • 宗艾替尼治疗HER2 TKD突变伴脑转移晚期NSCLC，ORR为47%，mPFS为8.2个月；

  • 对于无脑部放疗史且经确认存在可测量颅内病灶的患者 ，宗艾替尼治疗的ORR为59%，mPFS未达到。

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SOHO-O1：

Sevabertinib（BAY 2927088）在晚期HER2突变型非小细胞肺癌患者中的安全性与疗效更新

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区分人群：新型靶向HER2 NSCLC 治疗方案不良反应谱不同

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DESTINY-Lung03研究：T-DXd 联合Volrustomig 一线HER2过表达非小细胞肺癌 开始启动

DESTINY-Lung03(NCT04686305)是一项1b期、开放标签、剂量递增(第1部分)、剂量扩展(第2-4部分)*和剂量确认(第3和5部分)研究，旨在评估T-DXd单药或联合免疫治疗和/或化疗，用于不可切除的局部晚期或转移性HER2-OE(IHC 3+或IHC 2+)†NSCLC中的疗效。

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MET：过表达曙光初现


MET抑制剂的作用机制


1、MET扩增：基因拷贝数增加导致c-MET蛋白过表达，常见于EGFR靶向治疗耐药后的NSCLC患者。

2、MET外显子14跳跃突变（METex14）：基因剪接异常引发受体持续激活，占NSCLC病例的3%-4%。

3、HGF/c-MET信号轴过度激活：与肿瘤微环境相互作用，促进转移和耐药性。

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LUMINOSITY事后分析: 

既往治疗模式对Teliso-V治疗c-Met过表达且EGFR野生型NSCLC的影响


  • 截至 2024 年 2 月 21 日，在 LUMINOSITY 研究中，共有 168 例 c-Met 蛋白过表达且 EGFR 野生型 NSCLC患者接受了 ≥1 剂 Teliso-V 治疗，其中 127 例患者曾接受过全身抗癌治疗，并被纳入本次事后分析；

  • 根据其既往接受的系统性抗癌治疗情况，评估了疗效和安全性结果。

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AcceleRET-Lung研究：

普拉替尼 vs 化疗+帕博利珠单抗HR0.51 PFS 18.7


PFS:普拉替尼对比K+化疗 降低49%的疾病进展或死亡风险，在意向帕博利珠单抗治疗的患者中，中位无进展生存期（PFS）普拉替尼组（n=73）：18.7（8.6, 30.2）个月SOC（n=74）：7.2（5.1, 10.9）个月（HR: 0.51）；

ORR/mDOR普拉替尼组vs SOC ：65.5% vs 41.6%/20.6(17.2, 31.8) vs. 9.7(7.6, 15.9)，HR值0.48 (0.28, 0.80)，P值0.0043，达到显著统计学差异。

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无论既往接受何种类型的治疗模式，均观察到Teliso-V的临床疗效，总体人群ORR为30.7%，mPFS 5.9个月，mOS 14.7个月。

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Teliso-V治疗经治c-Met过表达EGFR野生型NSCLC，总体≥3级TRAE 28%。

  • 在纳入本次事后分析的 127 例患者中，TRAEs发生率为80%，≥3级TRAE发生率为28%，未报告导致死亡的TRAEs；

  • 在所有发生率≥10%的治疗相关不良事件（TRAE）中，最常见的包括：周围神经病变、周围水肿、疲乏、转氨酶升高、食欲下降和视力模糊；

  • 周围神经病变 SMQ发生率为43%，其中≥3级发生率为10%，以既往接受Pt、MT-I或c-Met-I治疗的患者为主。

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总结


NSCLC罕见靶点 靶向治疗不断突破，实现了跨越式发展，但仍有诸多问题与挑战有待进一步探索。

  • KRAS G12C：KRAS G12C抑制剂或成为二线标准治疗；一线联合成为趋势，关注联合免疫治疗后续获益；

  • RET：RET抑制剂已经为RET+NSCLC标准治疗并开始走向早期，长期获益同时仍需关注乳糜胸等不良反应；

  • BRAF: 恩考芬尼联合比美替尼证明中国人群获益，临床迎来治疗新选择；

  • HER2：ADC vs TKI 组合；

  • MET：MET抑制剂过表达领域探索初露曙光。





作者：杨咏

来源：上海市肺科医院胸外科


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