胃癌是我国的高发癌种，首诊转移率高，远处转移率超过25%，预后极差。对于晚期胃癌的一线治疗，免疫治疗联合化疗已成为标准治疗策略，但获益人群通常局限于PD-L1 CPS≥5人群，且肝转移患者疗效不佳，临床亟待突破性治疗方案¹。

近日，由北京大学肿瘤医院沈琳教授团队牵头开展的RELIGHT研究正式发表于Journal of Clinical Oncology²，该研究评估了中国原研抗PD-L1/TGF-βRII双特异性抗体融合蛋白瑞拉芙普α联合化疗在晚期胃癌一线治疗中的应用。作为全球首个发表III期阳性数据的PD-L1/TGF-β双靶点药物，瑞拉芙普α已于今年获批用于PD-L1 CPS≥1的局部晚期或转移性胃及胃食管结合部腺癌（GC/GEJC）一线治疗，并获CSCO胃癌指南I级推荐¹，为晚期胃癌一线治疗带来了优效选择。

一线免疫联合化疗显著改善了晚期胃癌患者的生存获益，然而肿瘤免疫逃逸导致的免疫耐药等挑战依然是临床的棘手难题。此外，多项研究显示，对于PD-L1 CPS≥1且＜5、或胃癌肝转移等存在免疫抑制性微环境的亚组人群，免疫单抗的疗效极为有限³。

瑞拉芙普α注射液是我国自主研发的抗PD-L1/TGF-βRII双特异性抗体融合蛋白，该药物将TGF-β通路抑制与免疫检查点阻断相结合，提供了破除免疫屏障、提升免疫治疗应答水平的重要突破口。在结构上，瑞拉芙普α注射液同时具备优化改造的PD-L1抗体端与N端截短的TGF-βRII端，能够在阻断PD-L1信号、解除免疫刹车的同时，保持对TGF-β的高亲和力，改善免疫抑制微环境，双靶协同，提升免疫治疗效果。这种独特的创新结构与作用机制，为后续的临床探索奠定了深厚根基。此前的I期研究显示，瑞拉芙普α单药治疗在晚期实体瘤中表现出良好的抗肿瘤活性，特别是经治型晚期胃癌，客观缓解率（ORR）可达20.0%，12个月总生存（OS）率为54.5%⁴。

基于前期探索，研究者开展了III期RELIGHT研究，研究共纳入731例HER2阴性GC/GEJC患者，随机（1:1）分配接受瑞拉芙普α联合CAPOX（n=365）或安慰剂联合CAPOX（n=366）治疗。既往公布的数据显示，在PD-L1 CPS≥1人群中，瑞拉芙普α组和对照组的中位OS分别为16.7个月和10.3个月，延长6.4个月（HR=0.57），显著改善了患者的生存获益⁵。本次更新的数据进一步展示了瑞拉芙普α联合CAPOX在全人群及多个亚组中的获益情况²：

图1. ITT人群OS获益分析

图2. PD-L1 CPS≥5 亚组OS获益分析

免疫治疗的获益边界一直是临床探索的热点，2024年，FDA肿瘤药物咨询委员会（ODAC）以PD-L1表达水平作为分层依据，对RATIONALE-305、CHECKMATE-649和KEYNOTE-859三项研究中一线免疫治疗的风险-收益进行了评估。结果显示，对于CPS 1-5的患者，免疫治疗的生存获益微弱且存在不确定性³。而瑞拉芙普α在PD-L1 CPS≥1且＜5 亚组中取得了超过6个月的中位OS获益，这使得免疫治疗的获益边界愈发清晰，也提示了诊前规范检测PD-L1的必要性。

同时，在伴肝转移或腹膜转移的难治性人群中，瑞拉芙普α联合化疗的疗效同样惊艳。本次刊文显示²，在ITT人群肝转移亚组中，瑞拉芙普α联合CAPOX治疗的HR达0.494；对于伴腹膜转移的患者，针对ITT人群的预设亚组分析显示，HR达0.680。结合既往2025 ESMO IO公布的中位OS数据（ITT人群肝转移亚组：16.8个月 vs. 10.3个月，CPS≥1人群肝转移亚组：16.9个月 vs. 9.7个月，CPS≥5人群肝转移亚组：18.5个月 vs. 9.4个月；ITT人群腹膜转移亚组：12.6个月 vs. 8.4个月，CPS≥1人群腹膜转移亚组：12.7个月 vs. 8.3个月，CPS≥5人群腹膜转移亚组：14.1个月 vs. 7.9个月）⁷，整体获益令人振奋。

在显著的生存获益之外，瑞拉芙普α联合化疗的安全性同样表现优异。试验组与对照组任意级别治疗相关不良事件（TRAE）的发生率相当（97.8% vs. 98.4%），≥3级TRAE发生率分别为62.6%和59.0%，试验组仅增加3.6%，整体安全性可控²。

特别值得关注的是，在既往免疫单抗联合化疗的相关研究中，试验组≥3级血液学不良事件的发生率通常高于单纯化疗组²。而RELIGHT研究显示，瑞拉芙普α治疗组任何级别和≥3级血液学不良事件（包括血小板计数降低、中性粒细胞计数降低和白细胞计数降低）的发生率在数值上均低于对照组，从而减少了血液学毒性所致化疗延迟和剂量调整，并减少血小板生长因子和白细胞生长因子的使用，更具临床经济性²。

此外，生活质量分析显示，瑞拉芙普α治疗组的患者健康生活质量恶化时间10.8个月，较对照组延长5.1个月，并在疼痛、反流等症状量表上明显优于对照组⁸。

针对这一突破，研究牵头人沈琳教授指出，在全球多个抗TGF-β药物相继遇挫的背景下，中国研究者率先在这一领域实现了弯道超车。她强调，这不仅为晚期胃癌的一线治疗探索带来了突破，更向世界证明了中国自主原研方案正在完成从跟跑到领跑的华丽蜕变。文章的第一作者彭智教授也提到，RELIGHT研究的发表，代表PD-L1/TGF-β双靶点药物完成了从概念验证向循证支撑的跨越，文章对不同CPS分层及肝转移亚组患者的疗效分析，成功拓宽了免疫治疗的边界，为推动我国胃癌精细化诊疗提供了助力。

基于RELIGHT研究的重磅突破，北京大学肿瘤医院团队正牵头发起一项大型、全国多中心、头对头、III期MA-GC-III-034研究，旨在评估瑞拉芙普α联合化疗对比研究者选择的免疫单抗联合化疗在胃癌肝转移患者一线治疗中的获益，相信该研究将为胃癌肝转移这一人群带来更多的治愈福音。