北京时间10月24日，《新英格兰医学杂志》（NEJM）在欧洲肿瘤内科学会（ESMO）2026年会期间在线发表由中国医学科学院肿瘤医院徐兵河院士领衔的3期临床试验HEALER研究。该研究评价了国产HER2靶向双特异性抗体安尼妥单抗联合白蛋白结合型多西他赛（HB1801），一线治疗HER2阳性晚期乳腺癌的疗效和安全性。

徐兵河院士在ESMO年会报告HEALER研究结果。

HEALER研究纳入885例HER2阳性晚期乳腺癌患者，预设期中分析结果显示，与曲妥珠单抗、帕妥珠单抗联合多西他赛（THP）治疗相比，安尼妥单抗单抗联合HB1801组疾病进展或死亡风险降低54%（HR，0.46；95% CI，0.37～0.56；P＜0.001），24个月无进展生存率分别为58.5%和34.4%，客观缓解率分别为87.6%和73.4%。

THP方案自CLEOPATRA研究以来，一直是HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗的重要标准。此次HEALER研究采用直接对照设计，证实国产HER2双特异性抗体联合白蛋白多西他赛化疗在无进展生存期方面优于这一经典方案，为HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗提供了新的选择。

NEJM同期发表的社论将HEALER研究置于HER2阳性乳腺癌一线治疗持续发展的背景下进行讨论，并指出，随着有效治疗方案不断增加，未来研究需要进一步明确哪些患者能够从不同治疗策略中获得最大获益，并综合考虑治疗相关毒性及药物可及性。

中国医学科学院肿瘤医院王佳玉、北京大学肿瘤医院李惠平、中山大学肿瘤防治中心徐菲及常德市第一人民医院吴涛为论文共同第一作者，徐兵河院士为通讯作者。

我们在此发表社论全文翻译。论著全文翻译即将上线，敬请关注《NEJM医学前沿》官网。

靶向HER2——科学的胜利

Targeting HER2 — A Triumph of Science

Swain SM

DOI: 10.1056/NEJMe2611466

肿瘤学领域通过揭示疾病机制的研究取得了重大科学进展。1987年，Slamon等首次确立人表皮生长因子受体2（HER2）是致癌驱动因子，这一发现推动了能够延长生命的高效靶向疗法的研发。此后，HER2阳性晚期乳腺癌这种曾经预后不良的乳腺癌亚型的治疗取得了重大进展，多种治疗药物通过不同作用机制显示出临床获益。

过去14年中，HER2阳性晚期乳腺癌的一线标准治疗方案由CLEOPATRA（帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗的临床评价）试验确立。该试验在晚期或转移性乳腺癌女性患者中，比较了曲妥珠单抗+帕妥珠单抗（靶向HER2分子不同部位的两种抗HER2抗体）联合多西他赛方案（THP方案）与曲妥珠单抗+安慰剂联合多西他赛方案的疗效。结果显示，加用帕妥珠单抗后，患者中位无进展生存期为18.7个月，而安慰剂组为12.4个月。帕妥珠单抗组的8年总生存率为37%，而未使用帕妥珠单抗的安慰剂组为23%。

随后，DESTINY-Breast09试验比较了抗体药物偶联物德曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗方案与THP方案，结果显示前者的无进展生存期更长，两组的中位无进展生存期分别为40.7个月和26.9个月——相当于疾病进展或死亡风险降低44%。该试验的生存期数据尚不成熟。此后，该方案已获美国食品药品管理局（FDA）批准，成为另一种一线治疗方案。

THP方案诱导治疗序贯维持治疗，同样显示出无进展生存期获益。此类方案包括PATINA试验评估的方案，即在雌激素受体阳性、HER2阳性患者的抗HER2联合内分泌维持治疗中，加用哌柏西利（细胞周期蛋白依赖性激酶4和6抑制剂），还包括HER2CLIMB-05试验评估的方案，即在曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗维持治疗中，加用HER2激酶活性抑制剂tucatinib。这些发现凸显了HER2作为生物标志物的敏感性，以及它在该亚型中作为癌症进展主要驱动因素的作用。

王佳玉等在NEJM发表的试验评估了安尼妥单抗（一种双位点[即结合同一分子上的两个位点] 单克隆抗体）与白蛋白结合型多西他赛（HB1801）联合用药，结果显示其无进展生存期优于标准THP方案。安尼妥单抗是一种双特异性分子，可同时结合HER2上两个不同且互不重叠的表位：结构域II（帕妥珠单抗结合位点，从而阻断受体二聚化）和结构域IV（曲妥珠单抗结合位点）。这种双重结合旨在促进受体聚集，从而增强抗体依赖性细胞毒性（ADCC），并下调细胞表面HER2受体表达。在临床前模型中，安尼妥单抗的抗肿瘤活性等同于或高于曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗的抗肿瘤活性。

在本试验中，中位随访21个月时，安尼妥单抗联合HB1801组的疾病进展或死亡风险比THP组降低54%（风险比，0.46；95%置信区间，0.37~0.56；P<0.001）。安尼妥单抗组的估计24个月无进展生存率为58.5%，THP组为34.4%。上述发现获得了Neo-Healer试验结果的进一步支持，该试验在新辅助治疗中比较了安尼妥单抗联合HB1801方案与THP方案，两组均可联合或不联合卡铂，结果显示两组的总体病理完全缓解率分别为62.4%和51.2%（分层差异，11.4个百分点，具有统计学显著性）。

图1. 无进展生存率

与抗体药物偶联物相比，安尼妥单抗在单一分子结构内结合HER2的两个表位，无需细胞毒性载荷，可促进免疫介导的抗肿瘤活性，且毒性特征更有利。使用白蛋白结合型多西他赛进一步增强了该方案，因为它无需像通常使用含溶剂的紫杉类药物时那样，因溶剂相关效应而预先给予糖皮质激素。

该试验的一个显著优势是可以给予至少6个周期HB1801治疗（HB1801暴露的中位持续时间，4.8个月），此后可以停止化疗（安尼妥单抗暴露的中位持续时间，16.6个月）。毒性分析显示，安尼妥单抗组的3级或更高级别不良事件及严重不良事件发生率高于THP组，其中包括更高的腹泻发生率；但未观察到非预期的毒性效应，且肺毒性不常见。由于该方案未纳入内分泌治疗，因此仍需开展进一步研究，以确定如PATINA所使用的方案那样纳入内分泌治疗可否进一步提高疗效。

鉴于HER2阳性乳腺癌的有效一线治疗方案日益增多，下一阶段临床研究预计将优先确定预测性生物标志物，以确定在考虑治疗相关毒性的情况下，哪些患者亚组能够实现最大获益。HER2DX检测是一种候选方法：在转移性HER2阳性乳腺癌患者中，ERBB2（编码HER2的基因）mRNA评分较高者（这类患者占多数）的结局最优；这一发现与ERBB2表达升高使患者对HER2靶向治疗更敏感的假说一致。

临床医师目前有多种毒性特征各异的可选一线方案，应在与患者共同决策时考虑治疗可及性和不良反应，以此指导方案选择。这一成果丰硕的研究领域要取得进一步进展，仍需以既往积累的丰富知识和临床实践中取得的成功为基础。

Anbenitamab plus HB1801 for HER2-Positive Advanced Breast Cancer

Wang J，Li H，and Xu F，et al.

DOI: 10.1056/NEJMoa2610345

多西他赛、曲妥珠单抗和帕妥珠单抗（THP）联合治疗是人表皮生长因子受体2（HER2）阳性晚期乳腺癌的一线治疗方案。目前尚不清楚HER2靶向双特异性抗体安尼妥单抗联合白蛋白结合型多西他赛（HB1801）对此类患者的疗效和安全性。

方法

在此项于中国开展的3期、多中心、开放标签、随机试验中，我们将HER2阳性晚期乳腺癌患者按1:1比例随机分配至安尼妥单抗联合HB1801组或THP组。主要终点为无进展生存期，通过盲法独立集中审核方式判定。客观缓解率为次要终点。

结果

共计885例患者入组（445例被分配至安尼妥单抗联合HB1801组，440例被分配至THP组）。在此次预设的期中分析中（发生401起事件 [疾病进展或死亡]，中位随访时间为21.0个月），安尼妥单抗联合HB1801组的估计24个月无进展生存率显著高于THP组（58.5% vs. 34.4%；进展或死亡的风险比，0.46；95%置信区间，0.37~0.56；P<0.001）。安尼妥单抗组的客观缓解率为87.6%，THP组为73.4%。安尼妥单抗组444例患者中的204例（45.9%）和THP组439例患者中的151例（34.4%）出现3级或更高级别不良事件。中性粒细胞减少症是两组中最常见的3级或更高级别不良事件（安尼妥单抗组13.1%，THP组8.4%）。两组各有2例患者发生导致死亡的不良事件。

结论

在HER2阳性晚期乳腺癌患者中，安尼妥单抗联合HB1801方案相较THP方案显著提高了无进展生存率。（由上海上海津曼特生物科技有限公司等资助；HEALER试验在ClinicalTrials.gov注册号为NCT05838066）。