上周末，2023 ESMO年会在西班牙马德里拉开了帷幕。

大会热点之一就是LIBRETTO-431研究，研究全称是“一线赛哌替尼（selpercatinib）或化免联合治疗RET融合阳性的非小细胞肺癌患者”。

顺便说句题外话，LIBRETTO是意大利语，即歌剧剧本的意思，前两个字母LI意指礼来，可以很容易记住赛哌替尼是礼来的产品。

LIBRETTO研究已经曝光，有人评价是“Huge Success”，因为相比化免联合，赛哌替尼让RET阳性患者中位无进展生存期直接翻倍（24.8 vs 16.9个月），坐实了RET这个黄金突变靶点的C位。

约两个月前（8月9日），FDA批准了另一个RET抑制剂——普拉替尼（pralstinib），用于治疗RET融合阳性的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者^[1]。实际上，普拉替尼的这一适应症2020年就已经获得了加速批准，这次是在综合了更多受试者和更长随访之后的数据，做出的常规批准。

去年，普拉替尼的肺癌适应症已经在中国获批^[2]，但范围更广一点，包括了局部晚期非小细胞肺癌人群。此外，RET相关的转移性甲状腺癌也是普拉替尼的适应症之一。

那么，什么是RET？

RET的全称叫做转染重排^[3]（rearranged during transfection），如果按照英文直译就是“发生在转染期间的重排”。

实际上，RET只是个酪氨酸激酶受体，却被称呼为这么复杂的一个名字，别急，咱们先搞懂重排和转染这两个概念。

我们之前在ALK那期节目中介绍过，所谓重排，简而言之就是两个原本独立的基因发生了异常的拼接，融合成一个新的基因。

那么，转染又是怎么回事呢？

转染与感染一字之差，其实早期的意思就是病毒或噬菌体感染了细胞，把遗传物质注入到宿主DNA。但后来泛指将外源性的DNA或者RNA人为的导入真核细胞并使其表达的过程。

了解了上面两个名词，大家对“转染期间的重排”也就容易理解了。之所以把一个受体酪氨酸激酶命名成“转染期间的重排”，是因为编码RET这段DNA序列是在转染的过程中被发现的。

事情是这样的，当时有人用人类的淋巴瘤细胞DNA去转染老鼠的成纤维细胞，转染完成后发现有个DNA片段发生了重排，并诱导该细胞变成了疯长的肿瘤细胞，这个片段就是咱们今天的主角RET。

如今，RET已经被贴上了原癌基因的标签，这个基因表达的蛋白产物与EGFR类似，也是个跨膜的酪氨酸激酶受体。这个受体可以与一些神经营养因子结合，激活下游PI3K/AKT/mTOR等细胞增殖通路。RET在正常肺组织的表达水平普遍很低，但一旦与其他基因发生了重排或融合，将会引发RET的持续激活。

实际上，RET基因重排只是在特定癌症中发生的罕见事件：据统计，在非小细胞肺癌中，RET融合阳性发生率为0.7%~2%^[4]。

此外，RET融合基因有个特点，就是很少与其他突变同时出现^[5]，也就是说有了RET重排就少有EGFR、KRAS这些突变。

针对RET的TKI，从早期的非选择性多激酶到高选择性TKI，如开篇提到的selpercatinib和普拉替尼，治疗上已经有很多选择。

这下你了解RET的来龙去脉了吧。

本期100s特别篇就到这里了，我是李静，感谢您的收听，我们下期见。

参考资料