跟随肿瘤界，听点肿瘤学。大家好，这里是肿瘤界100s，我是主播李静。

近期有篇来自华中科技大学同济医学院孙朝阳等人的文章，也是关于MMR的研究，挺有启发，在这里和大家分享。

大家都知道免疫检查点抑制剂有个问题，就是只有部分人有效。后来发现，PD1抑制剂的有效性跟肿瘤的突变负荷有关，也就是有MMR缺陷（dMMR）和MSI-high的患者，用免疫检查点抑制剂就容易有反应。

但不幸的是，只有大约30%的子宫内膜癌和20%的结直肠或胃癌是存在MMR缺陷，在其他肿瘤类型中MMR只有不足5%。

孙朝阳教授等人的研究反其道行之：把无缺陷、功能正常的MMR（pMMR）转变为MMR功能异常，不就可以提升免疫治疗的有效率了吗？

他们就对小鼠卵巢癌模型的上皮细胞，使用了一种叫BRD4抑制剂的药物，结果阻滞了MMR基因的表达，人为导致了MMR缺陷，增强了肿瘤的免疫原性，这时再用PD-L1治疗，敏感性确实得到了提升。

这种先自废武功的方法的确是个创新，但抑制MMR可能也有利有弊，能否有临床意义还需等待后续的研究佐证。

最后，我们来解释一下什么是BRD4。

单看BRD4的中文译名“含溴结构域4”，估计您肯定是一头雾水。

但它还有个外号，叫做“组蛋白乙酰化的阅读器”。组蛋白就是给DNA缠绕打包的蛋白，最终把双链DNA组装成染色体。这个组蛋白含有赖氨酸上，这个赖氨酸啊，可以被乙酰化，相当于被打上了个标签，用于位置识别。BRD4干的事就是识别这个位置，从而参与基因调节，调控基因转录过程。因此，BRD4被称为组蛋白乙酰化的阅读器。

BRD4抑制剂目前已被用于血液肿瘤、脑胶质瘤的前沿治疗中，虽有一定的疗效，但也暴露出耐药、和靶点特异性不高的的短板。

本期100s就到这里了，我是李静，感谢您的收听，我们下期见。

source：

1. Yarchoan, M., Hopkins, A. & Jaffee, E. M. Tumor mutational burden and response rate to PD-1 inhibition. N. Engl. J. Med. 377, 2500–2501 (2017).
2. Fu Y, Yang B, Cui Y, et al BRD4 inhibition impairs DNA mismatch repair, induces mismatch repair mutation signatures and creates therapeutic vulnerability to immune checkpoint blockade in MMR-proficient tumors Journal for ImmunoTherapy of Cancer 2023;11:e006070. doi: 10.1136/jitc-2022-006070
3. 闻乃妍, 刘恬恬, 付双, 等. BRD4 蛋白作为恶性胶质瘤治疗靶点的研究进展[J]. 中国病理生理杂志, 2021, 37(6): 1139-1145.
4. 高日丽, 曾成武, 李扬秋. BRD4 及其抑制剂在血液肿瘤中的研究进展[J]. 中国实验血液学杂志, 2021.