跟随肿瘤界，听点肿瘤学。大家好，这里是肿瘤界100s ASCO年会特别篇，我是主播李静。

这届ASCO对HER2还真是偏爱啊。

除了前几天我们说的双HER2靶向PHERGain研究，实际上ASCO还曝光了HERIZON-BTC-01研究，使用的是一种名为泽尼达妥单抗（Zanidatamab）^[1]，代号ZW25的新药。它是能够结合HER2两个位点的靶向药物，实现了双靶一抗效果的同时，并在有HER2扩增的胆道癌后线治疗开花结果，取得了客观反应率41.3％的好成绩。

胆道癌虽然发病率不高，但大多数患者发现时就已经在晚期了，局部胆道癌的5年生存率不足20%，而远处转移的患者生存率仅3%，目前主要还是以基于铂类的化疗为主。

据统计，大约20-30%的胆囊癌、20％的肝外胆管癌和4％-5％的肝内胆管癌中，会有HER2的突变、扩增或过度表达^[2]。有些小样本临床研究已经初步证实，胆道癌患者使用靶向HER2治疗可以有一定的临床获益。

此次ASCO年会上公布的HERIZON-BTC-01研究让我最感兴趣的是，ZW25这个新药是如何实现单抗双靶的？

ZW25可以与HER2蛋白这个跨膜蛋白的两个位置结合，一个是HER2形成二聚体的地方，另一个是细胞外靠近细胞膜的地方。这种双结合位使得ZW25像一个发卡，把HER2卡在细胞膜上，形成ZW25-HER2组合，然后触发细胞把这兄弟俩内吞到细胞内，最终让HER2下调。这个独特的双靶设计已经在1期临床时被证实，优于昨天我们说的曲妥珠单抗+帕妥珠单抗的组合对HER2的调控作用。

ZW25已经被百济神州引进，目前已处于III期临床阶段，我国的胆道癌患者应该在不久的将来就可以用上了。

接下来我们言归正传，HERIZON-BTC-01研究是怎么做的？

这是一项全球多中心、2b 期、单臂研究，入组的是有HER2扩增的胆道癌患者。复旦大学附属中山医院也是共同的牵头单位之一^[3]。研究原文已经同期发表在 Lancet Oncology 杂志上^[4]。

由于只是2b期的研究，所以只入组了 87 例患者；研究者通过原位杂交确认是否有HER2扩增，PS评分为0或1。根据HER2免疫组化评分，也就是HER2表达的多少，将患者分配到HER2表达 2+或3+以及0或1+两个队列，分别编号队列1和队列2。

在 HER2高表达（2+/3+）的队列中，也就是队列 1 共 80 例，其中 51% 是胆囊癌，29% 肝内胆管癌，20% 肝外胆管癌。HERIZON-BTC-01 研究主要观察的是队列1 中患者的疗效和安全性数据，即将主要终点设置为队列1经过ZW25治疗后的的客观反应率（ORR）。ZW25的使用方法是每两周静脉注射，剂量为每kg体重20mg。即便队列1最终只纳入了80例，但HERIZON-BTC-01研究仍是迄今为止报道的HER2扩增的胆道癌中规模最大的临床试验。

结果发现，队列1中68.4% 的患者出现了不同程度的肿瘤缩小，中位PFS为5.5个月。

在中位随访 12.4 月后，经影像评估的客观缓解率（ORR ）为41.3%，中位缓解持续时间（DoR）为12.9 月。

ZW25的安全性数据表现同样不错，主要的治疗相关不良反应是腹泻（5%）。没有4级治疗相关不良事件，也没有治疗相关死亡。

上述这些结果支持一抗双HER2靶点的ZW25作为未来HER2阳性的晚期胆道癌潜在用药，并作为一线化疗的联合治疗

由于胆管/胆道肿瘤侵袭程度高，跟胰腺癌比较相似，对化疗/免疫治疗的反应相对比较低，一直缺少有效的治疗手段。在HERIZON-BTC-01之前，就有学者对HER2扩增胆道癌做了曲妥珠单抗加帕妥珠单抗的双靶治疗的初步探索（MyPathway研究^[5]），结果表明39例受试者中只有9例达到部分缓解，也就是客观缓解率为23%。而本次HERIZON-BTC-01的缓解率达到了40%以上，说明ZW25确实是在HER2阻断上有过人之处，只要上市就能跻身HER2阳性的胆道癌后线治疗的前列。

感谢复旦大学附属中山医院的@whyes医生对本次节目的大力支持，请大家关注他的公众号《肿瘤学快讯》和博客^[6]，了解更多肝癌领域的研究进展。

本期100s就到这里了，我是李静，感谢您的收听，我们下期见。

参考资料