专家访谈

在过去的几十年间，全世界其他实体肿瘤的发病率都趋于平稳甚至略有下降，但神经内分泌肿瘤的发病率在快速上升。根据美国一个大型流行病学数据库的统计，从1972年到2012年，四十年间神经内分泌肿瘤的发病率升高了六倍左右。目前美国神经内分泌肿瘤的发病率大概是6.89人/10万人。从2012年到2019年，又过去了7年，这个数据实际上应该还在继续攀升。 

从2010年左右，中国医生开始关注神经内分泌肿瘤，所有涉及到神经内分泌肿瘤诊治的科室，包括消化内科、胃肠外科和肿瘤科等科室对这类肿瘤的关注度在持续上升。这也提示临床诊断率越来越高。过去几年中，CSNET学组的同道们开展了大量的学术推广活动，目前已有越来越多的医生认识了神经内分泌肿瘤，但是尚未达到普及的程度，因此未来仍需要继续努力。随着对神经内分泌肿瘤认知度的提高，临床上该类疾病的诊出率会愈来愈高，而患者亦会越来越多地往大型诊疗中心转诊就医，这是这类复杂肿瘤的特点。因为只有大型诊疗中心才具备更完善的诊治复杂肿瘤的全套体系，包括多学科协作诊疗（MDT）团队，才能使得患者得到更好的治疗。国内的神经内分泌肿瘤诊治水平已经基本达到了世界发达国家的水平。国际上所有的神经内分泌肿瘤的诊疗手段都已经在我国陆续开始应用，包括新型靶向药物及核素治疗。甚至在西药的研发方面，一些免疫靶向治疗药物和我国自主研发的抗血管生成的靶向药物也都进入了I~III期临床试验。但是未来仍需通过提升公众的了解度、医生的参与度、各个制药企业的参与度，以推动更多新型药物的研发。不断出现的新型药物可以进一步延长患者的生存期，并最终使患者的治疗以及预后得到改善。

FOLFOX-贝伐珠单抗联合治疗分化好的高级别神经内分泌肿瘤（NET）的一项回顾性研究，分析了2013—2020年法国2个中心共57例转移性NET患者接受FOLFOX-贝伐珠单抗联合治疗的效果，原发灶主要位于胰腺（67%）、小肠（14%）和肺（7%）；其中G3 NET 23例（40%）、G2 NET 31例（54%）和G1 NET 2例（4%）；中位Ki-67指数为18%。所有患者均接受了FOLFOX-贝伐珠单抗联合治疗（中位化疗周期为6）。结果：中位治疗失败时间（TTF）为15.5个月。年龄＞60岁、或既往接受过1个以上全身治疗会增加治疗失败的风险。胰腺NET的客观缓解率（ORR）（53%）显著高于其他NET（22%），且G3 NET的ORR（57%）显著高于G2 NET（33%）和G1 NET（0）。正常体力活动状态（PS评分为0分）及G3 NET为显著增加ORR的独立因素。主要治疗相关3/4级不良反应为外周神经毒性（45%）及虚弱（35%）。分化好的高级别神经内分泌肿瘤（尤其G3 NET）为临床治疗的一个难点，通常卡替化疗方案为其一线治疗选择，但应用卡替进展后治疗选择较困难。SSA、TKI和mTOR抑制剂对G3 NET疗效均差强人意，其对EP（顺铂+依托泊苷）方案化疗反应亦较差。FOLFOX-贝伐珠单抗联合治疗在结直肠癌中研究较多，且疗效较好，但在NET中的疗效尚缺乏临床数据，此回顾性研究提示FOLFOX-贝伐珠单抗联合治疗可能作为烷化剂类化疗药的替代方案，为G3 NET的治疗带来新的选择。

FOLFIRINOX治疗晚期神经内分泌癌治疗效果的回顾性评估研究，分析了2014—2020年挪威和丹麦3个不同中心37例胃肠胰神经内分泌癌（GEP-NEC）患者接受FOLFIRINOX治疗后的疗效，其中原发灶位于结肠（30%）、胰腺（27%）、食道（10%）和直肠（10%）等；IV期患者31例（84%），III期6例（16%），无I/II期患者；中位Ki-67指数为80%。所有患者均接受了FOLFIRINOX治疗，其中8例（22%）患者为一线治疗，21例（57%）患者为二线治疗，8例（22%）患者为三线及后线治疗。结果：客观缓解率（ORR）为46%（17/37），其中17例部分缓解（PR）（46%），8例疾病稳定（SD）（22%），8例疾病进展（22%），未见完全缓解（0/37）。中位总生存（mOS）时间为17.8个月。FOLFIRINOX一线治疗的中位无进展生存时间为5.4个月。临床上针对GEP-NEC患者的一线姑息化疗常用EP（顺铂+依托泊苷）或EC（卡铂+依托泊苷）方案，二线治疗常用FOLFIRI（伊立替康+亚叶酸钙+5-FU）或FOLFOX（奥沙利铂+亚叶酸钙+氟尿嘧啶）方案，但晚期转移性NEC缺少标准的二线治疗方案。FOLFIRINOX（奥沙利铂+伊立替康+5-FU/亚叶酸钙）在治疗晚期胃肠道肿瘤（尤其胰腺癌及大肠癌）中效果较好，但在晚期GEP-NEC中疗效尚缺乏临床证据。此回顾性研究中，FOLFIRINOX组患者mOS时间（17.8个月）长于其他以EP/EC方案为标准治疗的回顾性研究中的11～13个月，且不论FOLFIRINOX作为几线化疗方案，患者的OS均无显著差异，提示FOLFIRINOX可考虑作为晚期GEP-NEC的治疗方案。期待后续前瞻性随机临床试验比较改良FOLFIRINOX方案与EP/EC方案的疗效。

舒尼替尼是第一个在胰腺神经内分泌肿瘤中取得成功的小分子TKI类靶向抗血管生成药物，早在2011年，就进行了Ⅲ期临床研究，用于胰腺神经内分泌肿瘤取得了非常好的效果。自此，国内外各大指南共识，均将舒尼替尼推荐为胰腺神经内分泌肿瘤的治疗选择，与mTOR受体抑制剂并列为最重要的两类靶向药物。由于胰腺神经内分泌肿瘤非常重要的一个生物学特点就是血供丰富，因此，舒尼替尼这类抗血管生成靶向药物用于胰腺神经内分泌肿瘤非常有优势。

2020年ENETS年会有360多篇摘要，其中与舒尼替尼直接有关的摘要共5篇，包括3篇临床研究、2篇病例报告。值得关注的是来自西班牙的一项接受舒尼替尼治疗的晚期胰腺神经内分泌肿瘤患者的影像评估标准的多中心前瞻性研究。目前绝大部分实体肿瘤采用RECIST标准进行评估，但单纯以肿瘤直径缩小为标准的影像评估不能全面反映抗血管生成靶向药物的真实治疗反应，早在舒尼替尼开始用于临床之时国外就有专家提出了CHOI标准，即综合采用CT评估时肿瘤的密度和大小变化来反映肿瘤对治疗的反应，肿瘤密度反映的就是肿瘤通过抗血管靶向治疗后血供的变化。在同样血供丰富的间质瘤中，靶向药物伊马替尼治疗后CHOI标准比传统的RECIST标准能更准确地评价药物疗效。我们团队早在2017年就发表了与舒尼替尼疗效评估标准相关的一项小样本回顾性研究。入组18例胰腺神经内分泌肿瘤患者，分别采用RECIST标准和CHOI标准评估舒尼替尼的疗效，结果显示，CHOI标准比RECIST标准能够更敏感地反映舒尼替尼的治疗效果。例如，采用RECIST标准，第一次CT评估取得PR的患者，只有20%左右；但如果采用CHOI标准，取得PR的患者可以超过40%。在我们这项研究发表之后，2018年发表的一篇欧美舒尼替尼上市后多中心Ⅳ期临床研究很快引用了我们这篇文章。2020年ENETS年会上的摘要，前瞻性纳入107例舒尼替尼治疗的晚期胰腺神经内分泌肿瘤患者，对比RECIST和CHOI两种疗效评估标准。与我们的回顾性研究结果非常相似，CHOI标准能够更早、更敏感地反映舒尼替尼的治疗疗效，且CHOI标准评估的缓解率与PFS时间和OS时间的相关性更强。这项前瞻性研究结果进一步支持了我们既往的研究结果，将来有可能改变舒尼替尼这类抗血管生成靶向药物的疗效影像学评估标准。

第二项研究摘要来自我们团队，探索基于CT的方法，能否预测舒尼替尼治疗胰腺神经内分泌瘤（pNET）的疗效。目前舒尼替尼这类多靶点TKI药物，尚未找到明确的疗效预测分子标志物。既往关于疗效预测分子标志物的研究，均未取得太大进展。胰腺神经内分泌肿瘤的血供情况可以被CT检测准确评估，我们团队这项研究期望通过CT检查判断肿瘤血供情况，来预测患者对舒尼替尼的治疗反应。研究发现：CT值比（同一患者的肿瘤CT值/腹主动脉CT值）以及基于CT的影像组学模型可以准确预测舒尼替尼治疗的pNET患者的肿瘤退缩和PFS（ENETS 2020）。本研究已被International Journal of Cancer接收，全文即将于近期发表。

兰瑞肽水凝胶联合舒尼替尼治疗神经内分泌肿瘤的前瞻性随机对照临床研究正在欧洲进行，期待将来结果能够给我们提供这两类药物临床联用的高级别循证证据。

免疫检查点抑制剂（ICI）已经成为众多晚期实体瘤的治疗新标准，但其在神经内分泌肿瘤领域的研究进展相对较少。既往已有研究显示ICI在高级别、分化不良的神经内分泌癌（如SCLC）中具有一定的抗肿瘤活性。

这项GCO-001 NIPINEC研究探讨了双免或单免治疗用于铂类进展的难治性大细胞肺NEC和大/小细胞胃肠胰NEC。虽然该研究达到了主要终点（ORR：14.9% vs 7.2%），但这仍是一项Ⅱ期试验，而且ORR和PFS时间（1.9个月 vs 1.8个月）并没有像预期中的那么好，临床改善意义并不大。此外，两组患者共发生10例停药、2例治疗相关死亡，其治疗毒性仍不可忽视。

目前，我们对神经内分泌肿瘤的免疫微环境（TME）了解还不够，总体上这是一类“冷肿瘤”，对ICI的反应不如其他实体瘤，在不确定TME特征或没有明确生物标志物的情况下，不适宜对此类患者采取单免或双免治疗，至于其他联合药物能否在NEC中看到免疫协同作用、将“冷肿瘤”转变为“热肿瘤”，仍待进一步研究证实。

病例分享

基本信息：患者男，34岁，身高体重不详。

主诉：发现胰腺神经内分泌肿瘤伴肝转移2年余。

既往史、个人史：无特殊。

家族史：无特殊。

患者2018年3月外院体检B超提示肝占位，未在意。2018年12月外院体检腹部CT提示胰体尾占位伴肝内多发占位。增强MRI示胰体尾部恶性肿瘤，考虑胰腺NET，肝多发转移，腹膜后多发淋巴结转移，门静脉主干及右支癌栓形成。进一步完善肝穿刺活检，病理提示为NET G2，核分裂像3/10HPF，首先考虑转移，Ki-67指数为8%，SSTR2+，Syn+，CgA+，SSTR5+，AE1/AE3+。99Tm-SPECT/CT提示肿瘤生长抑素受体高表达。2019-1至2019-2行TACE治疗2次并EP方案静脉化疗1次。后改用注射用醋酸奥曲肽微球30mg q4w+Captem方案口服化疗至2020-4-4。期间复查一次提示肝转移灶缩小，但腹腔病灶增大。2020-4-4再次TACE治疗1次。

体格检查、B超、CT及其他辅助检查，体格检查无特殊。

2020-5 PET/CT双扫：胰腺弥漫性肿大，糖代谢增高，生长抑素受体显像强阳性；腹腔及腹膜后腔数个淋巴结转移灶，糖代谢轻度增高，生长抑素受体显像呈阳性；肝内另见多发转移灶，糖代谢轻度增高，生长抑素受体显像呈强阳性。

2020-5增强CT：

1. 胰腺弥漫性肿大，富血供，符合胰腺神经内分泌肿瘤；伴肝内、腹腔及腹膜后多发淋巴结转移。

2. 肝内碘油栓塞灶，较前碘油积聚不均匀、数量减少。

3. 胆囊增大；门脉高压；脾大。

2020-5-13开始舒尼替尼37.5mg po qd，1个月后因严重口腔溃疡减量至25mg po qd。

1. 2020-8复查CT疗效评估PR（肿瘤缩小，血供显著下降）。

2. 2020-12、2021-3、2021-7、2021-12复查CT疗效评估SD。

患者为胰腺神经内分泌肿瘤，G2，肝转移、腹膜后淋巴结转移，T3N1M1，IV期。外院曾行TACE、SSA及化疗治疗。期间复查一次提示肝转移灶缩小，但腹腔病灶增大。2020-5开始我院予舒尼替尼37.5mg po qd治疗，1个月后因严重口腔溃疡减量至25mg po qd治疗至今，1个疗程后复查疗效评估PR，后定期复查疗效评估SD。

舒尼替尼在进展期低级别胰腺神经内分泌肿瘤中的疗效已获得大型III期临床试验的证实，ORR可达9.3%，中位PFS时间可达11.4个月，是G1/G2进展期胰腺神经内分泌肿瘤的推荐治疗方案。我们团队牵头过一项国内多中心回顾性研究，对舒尼替尼在中国进展期胰腺神经内分泌肿瘤患者中的疗效和安全性进行了分析，发现舒尼替尼对我国进展期胰腺神经内分泌肿瘤患者疗效和安全性基本和III期临床研究结果相当，其中约35.2%的中国患者因不良反应（主要是骨髓抑制）无法耐受37.5mg的治疗剂量，而减量至25mg，减量后疗效依然得以维持而不良反应大幅度下降。本例患者为G2级的进展期胰腺神经内分泌肿瘤，原发灶与肝转移灶CT上均显示为富血供病灶，符合舒尼替尼的治疗指征，目前使用25mg舒尼替尼治疗已22个月，无明显不良反应且能较好地控制肿瘤进展。因此，对于低级别G1/G2的进展期胰腺神经内分泌肿瘤患者可考虑予舒尼替尼治疗，治疗起始剂量可为37.5mg，若患者出现严重不良反应，25mg亦是一个有效的治疗剂量。