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齐力荟聚丨陈敏山教授谈肝癌诊疗进展
浏览量:116     发布者:肿瘤界     时间:2022-04-15

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为了响应《“健康中国2030”规划纲要》,实现我国全民消化肿瘤早诊早治,《肿瘤界》设立“齐力荟聚-消化肿瘤频道”,聚焦消化肿瘤患者的诊断治疗。旨在报道国内前瞻性、创新性和高学术水平的关于消化道肿瘤防治的临床应用和基础研究,把握学术发展动向,促进学术交流,整体提高国内消化肿瘤防治的临床与研究水平,结合国内研究特色,以及国内临床规范制度,推动消化肿瘤防治的进步,普及推广临床规范化诊疗。




专家访谈


专家简介

Q1:近年来,在国家医疗政策的加持下,肝癌领域的科研成果、医疗技术、诊疗水平不断取得革命性进展;在专家学者的带动与促进下,通过医务、医疗工作者的共同努力,我国肝癌领域整体诊疗水平得到了质的飞跃,为患者带来了越来越好的生存获益。请您谈谈近几年国内肝癌领域有哪些突破性的诊疗进展?


近几年来,肝癌在药物治疗、局部治疗、转化治疗及多学科治疗方面均取得了可圈可点的进展。

在药物治疗领域,肝癌药物治疗的发展多年来停滞不前,进展缓慢,而免疫治疗药物PD-1单抗的应用在临床上掀起了联合治疗的新浪潮。PD-1单抗药物不仅单药治疗有效,其与靶向药物的联合也成为如今肝癌治疗的标配。这种“靶免联合”治疗大大提高了治疗的反应率和有效率,并且安全性可接受,使免疫治疗进入药物联合治疗时代。

在局部治疗领域,肝动脉灌注化疗(HAIC)与肝动脉化疗栓塞术(TACE)都属于介入治疗范畴,且均是不可手术切除肝癌的首选治疗手段。近年来,中国学者对HAIC治疗的方案进行改良,研究显示,含奥沙利铂的FOLFOX方案可以用于HAIC治疗。2021年ASCO年会中发布的两项中国学者肝癌HAIC治疗口头报告均来自中山大学肿瘤防治中心。同时,对于HAIC的技术改进也使得其疗效大大提升,肿瘤体积得以在更短时间内缩小,获得转化手术切除机会。HACI治疗在有癌栓的晚期肝癌患者中也观察到了不错的治疗效果,未来HAIC将与TACE一样有望应用于中晚期肝癌的治疗。

在转化治疗领域,由于我国大部分肝癌患者在就诊时就已经是中晚期,失去手术切除机会,初诊时可手术切除患者的比例仅为15%~20%。不可手术切除肝癌患者的生存预后远远不及能够获得根治性手术切除的肝癌患者。通过转化治疗将不可手术切除肝癌转化为可手术切除肝癌,以使这部分患者获得与直接手术切除一样的治疗效果,是广大肝癌外科医生的一大目标。随着药物治疗和局部治疗的发展,很多中晚期肝癌患者获得了手术切除机会。目前转化治疗已成为我国肝癌治疗的热点。2021年,由樊嘉院士作为通讯作者的《肝癌转化治疗中国专家共识(2021版)》的发布,为我国肝癌转化治疗提供进一步指导。

肝癌治疗通常以外科治疗为主,虽然外科治疗能够提供更长的生存,但术后复发一直是困扰外科医生的难题。长久以来,肝癌外科治疗缺乏公认有效的术前新辅助治疗方案和术后的辅助治疗方案来提高肝癌生存率。随着局部治疗和药物治疗的不断进步,肝癌外科治疗迎来了新辅助治疗和辅助治疗的机遇。

在术前新辅助治疗方面,中山大学肿瘤防治中心郭荣平教授团队的一项Ⅲ期研究中期分析结果在2021年ASCO年会上作为口头报告发布。结果显示,术前新辅助两个疗程的FOLFOX方案HAIC治疗(FOLFOX-HAIC)可改善超米兰标准的BCLC A/B期肝细胞癌患者的结局。

术后辅助治疗也有很多临床研究正在开展中。正在进行的国际多中心IMbrave050研究旨在评估肝癌术后T+A药物辅助治疗方案的疗效,中山大学肿瘤防治中心是参研中心之一。此外,临床实践发现术后HAIC相较于术后TACE有更多优势,中山大学肿瘤防治中心郭荣平教授团队正在开展肝癌术后HAIC辅助治疗的临床研究,目前中期分析显示效果显著,希望未来该研究能获得重大突破。

作为近年来肝癌领域较火热的治疗理念,多学科协作模式现已深入人心,很多肝癌诊疗中心逐渐组建了肝癌治疗多学科团队,形成以外科为主,联合介入、消融、内科、影像、病理等学科相辅相成的多学科诊疗模式,多学科专家共同讨论肝癌患者的治疗方案,共同执行肝癌的多次治疗,避免了以往单一学科反复治疗对疗效的限制。




Q2:目前国内肝癌防治初见成效,例如乙肝疫苗计划免疫、建议相关家族史患者定期体检等,还有哪些防治建议或倡导能够深层面、根源性地、长期解决国内肝癌高发的现状?


慢性乙型肝炎病毒感染是我国肝癌的主要病因,86%的肝癌患者与慢性乙型肝炎病毒感染有关。我国一般人群血清乙型肝炎表面抗原阳性率为5%~6%,估计有7000万例慢性乙型肝炎病毒感染者。虽然我国在新生儿乙肝疫苗接种方面已经做了很多工作,但肝癌的防治仍任重道远。

首先是病因预防,一方面要加强乙型肝炎疫苗接种,减少乙型肝炎病毒新发感染;另一方面,除慢性乙型肝炎病毒感染之外,慢性丙型肝炎病毒感染、酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝病、各种原因导致的肝硬化、酗酒、长期食用被黄曲霉毒素污染的食物等都是可能导致肝癌发生的原因,需要引起大家重视。

另外,肝癌的早期发现、早期诊断也是非常重要的。由于诊断技术的不断提高,肝脏肿瘤的诊断甚至可以精确到几毫米的肿瘤,肝癌患者早期可以通过手术治疗达到根治效果。而肝癌患者晚期往往失去了手术切除的机会,如果选择介入联合免疫和靶向治疗,则可能要承受高昂的治疗费用,但疗效欠佳。在日本,肝炎的发病以丙肝为主、乙肝为次,由于体检制度相对完善,约80%的肝癌患者都能够在早期发现,所有肝癌高危人群都必须每半年进行一次超声检查。在我国,许多乙肝患者忽视每半年一次的体检筛查,部分患者甚至不知晓自己已患有乙肝。可想而知疾病的筛查在整个防治环节中是十分重要的,而筛查最重要的是定期体检,包括超声波检查和乙肝甲胎蛋白测定。我们希望国内能够形成由政府组织引导的规范化、标准化的全民体检制度,例如工作单位组织定期体检时,一旦发现乙肝患者,必须督促其每半年进行相关检查,这是早发现、早治疗的关键。

因此,社会各界都需要重视肝癌的病因预防和早诊早治,而不仅仅是临床医生的宣传。提高社会各界对肝癌预防的重视,加强体检的意识,形成体检制度,才是长期有效的举措。




Q3:2021肝癌领域不平凡,从治疗手段到治疗领域均取得突破,在药物治疗、局部治疗、转化治疗及多学科治疗方面均取得了可圈可点的进展。药物治疗领域,仑伐替尼为晚期不可切除肝癌患者带来了新的希望,请您谈谈该药物在联合治疗或其他治疗模式中有哪些研究进展?


TACTICS-L研究是日本著名肝癌学者Masatoshi Kudo教授的一项前瞻性、单臂、II期临床研究。该研究目前共纳入了62例不可手术切除HCC患者,所有患者需满足肝功能Child-Pugh评分≤7分、ECOG评分0~1分、无血管侵犯、无肝外扩散、病灶大小≤10cm且数量≤10个且无器官功能衰竭。所有患者接受口服仑伐替尼联合TACE治疗。研究的主要终点为无进展生存期(PFS),次要终点包括至发生无法治疗肿瘤进展的时间(TTUP)、客观缓解率(ORR)、总生存期(OS)和安全性。研究结果显示仑伐替尼与TACE联合治疗的ORR高达79%(90%CI:68.7%~87.1%),其中完全缓解(CR)率高达53.2%。而在既往报道的TACTICS研究中,单独TACE组ORR为61.8%,CR率为27.6%。该研究初步提示了仑伐替尼联合TACE在部分不可切除HCC患者中的巨大治疗价值和应用前景。

中晚期肝癌(CNLC IIb-IIIa期)患者单纯手术的疗效并不理想,术后复发率较高。复旦大学附属中山医院肝癌研究所肝肿瘤外科周俭教授团队进行了一项前瞻性、多中心、单臂研究。该研究共入组了24例IIb/IIIa期(病灶数量≥3或血管侵犯)的HCC患者,所有患者需满足肝功能Child-Pugh评分≤7分、ECOG评分0~1分、无肝外扩散,在R0根治性切除术后口服仑伐替尼,初步分析结果提示中位无复发生存期(RFS)为9.03个月。与既往单纯手术的IIb/IIIa期患者相比有了进一步的改善,初步提示了仑伐替尼在高危复发患者中预防或减少术后复发的可能性。

复旦大学附属中山医院肝癌研究所肝肿瘤内科任正刚教授团队回顾性分析了中国真实世界中2018年4月至2020年4月46例晚期不可切除肝癌一线仑伐替尼进展后再接受仑伐替尼加抗PD-1单抗(pembrolizumab或trialimab)的晚期不可切除肝癌患者(uHCC),排除接受其他系统治疗的患者。主要结局包括:ORR、PFS和联合治疗开始至进展或死亡的时间,采用RECIST v1.1进行评估。治疗相关不良事件(TRAE)采用CTCAE v5.0进行评估,治疗期间患者生活质量(QOL)采用EORTC QLQ-C30和EORTC QLQ- HCC18问卷进行评估。初步研究结果提示,mPFS为6.9个月(95%CI:2.1~11.8),mOS为14.5个月(95%CI:6.8~22.3)。仑伐替尼联合PD-1单抗有希望在仑伐替尼单药治疗进展后进一步改善患者的预后;同时,单用仑伐替尼进展后的uHCC患者加用免疫治疗耐受性良好,QOL有改善。该真实世界的数据提示,仑伐替尼单药治疗进展后,继续联合免疫治疗的研究值得开展更高质量的随机对照研究进一步评价。




Q4:全国肿瘤防治宣传周是由中国抗癌协会于1995年倡导发起的,每年的4月15日~21日定为全国肿瘤防治宣传周,今年我们又迎来了第28届全国肿瘤防治宣传周。回首二十多年,在专家学者及医务工作者的共同努力下,肝癌领域发生了翻天覆地的变化,在此您对肝癌领域的未来发展有哪些期许和展望?


从业35年至今,见证了肝癌领域翻天覆地的变化,现在肝癌诊疗领域进入了非常好的时代。我们看到了肝癌领域手术治疗安全性和治愈率大大提高,外科治疗逐渐向微创化发展,尤其是消融、射频技术的补充使得肝癌根治性治疗更加微创;局部治疗的突破——转化治疗、辅助治疗、新辅助治疗为患者争取了更多根治的机会;介入治疗与化疗、靶向、免疫的结合带来了更多方案的选择;系统治疗中我国在靶向、免疫、双抗领域持续引领世界潮流,为肝癌患者贡献更多、更有效的中国方案。现在的我们拥有了更多应对肝癌的武器,如何进一步改善患者预后仍需探索,新药的优化搭配策略需要不断磨合,迎面而来的是肝癌走向治愈的广阔前景。

同时,呼吁社会各界重视一年一度的健康体检,乙肝/丙肝病毒携带者、肝硬化患者、肝癌家族史人群等高危人群争取做到每半年一次健康体检。早预防、早诊断、早干预、早治疗,减少疾病的发生,提高国人整体生存质量,是我们应长期坚持的目标。




病例分享


专家简介

基本情况

基本信息:性别 男,年龄 41岁,身高 172cm,体重 63kg。

主诉:上腹部不适2周。

既往史、个人史:乙肝病史30余年,未抗病毒治疗,余无特殊。

家族史:其父因胰腺癌去世。



初诊病史

体格检查、B超、CT及其他辅助检查

血常规:WBC 7.11×109/L,PLT 361×109/L。

生化常规:ALT 30.6 U/L,AST 49.8 U/L,ALB 48.6 g/L,TBIL 18.5 μmol/L。

肿瘤标志物:AFP >121000 ng/ml,PIVKA-II 11936 mAU/ml。

HBV-DNA:7.62E+01 IU/ml。

2019-5-27  MR(见下图):肝S458肿物,大小138mm×88mm,压迫第一肝门,考虑肝癌,未见门静脉及肝静脉充盈缺损改变。

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治疗方案

诊断原发性肝癌 CNLC Ib期,因肿瘤巨大,周围紧贴重要血管,评估为潜在可切除,为提高手术转化率,分别于2019-5-29、2019-7-5、2019-8-21行TACE联合HAIC治疗,同时联合PD-1单抗及仑伐替尼综合治疗三次。



疗效评估

2019-9-11 复查MR(如下图所示):肝内肿瘤缩小至9.5cm,肿瘤坏死样改变,未见明确活性灶。AFP降至65.3ng/ml,PIVKA-II 降至43mAU/ml。

整体疗效评估CR(mRECIST)

2019-10-8 行肝癌切除(中肝切除)+胆囊切除,术后病理提示呈治疗后改变,未见癌。




*本文仅代表专家观点,并经专家审校。