为了响应《“健康中国2030”规划纲要》，实现我国全民消化肿瘤早诊早治，《肿瘤界》设立“齐力荟聚-消化肿瘤频道”，聚焦消化肿瘤患者的诊断治疗。旨在报道国内前瞻性、创新性和高学术水平的关于消化道肿瘤防治的临床应用和基础研究，把握学术发展动向，促进学术交流，整体提高国内消化肿瘤防治的临床与研究水平，结合国内研究特色，以及国内临床规范制度，推动消化肿瘤防治的进步，普及推广临床规范化诊疗。
— 专家访谈 —
专家简介
Q1：我国结直肠癌的发病率和死亡率均保持上升趋势。2022年赫捷院士团队在JNCC发布的中国最新癌症数据显示，2016年我国结直肠癌发病率、死亡率在全部恶性肿瘤中分别位居第2及第4位，新发病例40.8万，死亡病例19.6万。其中，城市远高于农村，且结肠癌的发病率上升显著。多数患者在确诊时已属于中晚期。通过筛查可以预防和早期诊断结直肠癌。根据广州、上海、天津、北京对全市50岁以上及高危人群的结直肠癌筛查，结果显示结直肠癌发病率持续升高，通过筛查提高了早期诊断率，降低了死亡率。同时，家族聚集现象是遗传性肿瘤综合征的一大特征，使患肿瘤的机会大大增加，请您谈谈遗传性结直肠癌的筛查与基因诊断？
结直肠癌是全球范围内最常见的消化道恶性肿瘤。结直肠癌通常是散发的，但是家族聚集性也不少见。家族聚集现象，其实是遗传性肿瘤综合征的一大特征。那什么是遗传性肿瘤综合征呢？简单来讲，就是遗传原因，导致染色体及基因发生异常，使患肿瘤的机会大大增加。通过基因分析，科学家们发现，这些患者往往存在肿瘤发生关键基因的突变，这使个体发生肿瘤的风险比常人高出数十倍甚至数百倍。遗传性肿瘤综合征在结直肠癌中的表现，就是遗传性结直肠癌。目前较为明确的遗传性结直肠癌主要包括两类：林奇综合征、家族性腺瘤性息肉病（FAP）。
筛查可以帮助我们在早期发现遗传性结直肠癌，有利于及时评估和干预。有家族发病相关的群体，都应接受遗传性结直肠癌的筛查。此外，进行肠镜检查时，发现较多数量的息肉（10枚以上）或本身患有硬性纤维瘤病者，也应进行筛查。目前，进行基因检测的一般原则是，对林奇综合征、FAP发病的关键基因进行检测。通过基因检测来确定关键基因是否发生致病突变，进一步确定结直肠癌是否由于遗传所致。
错配修复（MMR）基因突变所致的疾病，是最常见的遗传性结直肠癌，所有患结直肠癌年龄低于70岁的患者，均应进行林奇综合征的筛检。MMR相关基因、BRAF V600E、上皮细胞黏附分子（EPCAM）是林奇综合征筛查的关键基因。存在错配修复缺陷（dMMR）时，常提示存在林奇综合征可能；而BRAF V600E用于初步鉴别是家族性还是散发结直肠癌，存在突变时，提示散发可能性更大。筛查高度提示林奇综合征时，医生会进一步通过基因测序的方案，来帮助确诊。
FAP属于息肉病性遗传性结直肠癌，以多发肠道息肉为主要特点。因此，进行肠镜检查时，如发现内镜下息肉数目超过10枚或特殊类型的息肉者，特别是年轻患者，应进行这类疾病的筛检。APC是一个重要的抑癌基因，FAP这一遗传性结直肠癌的发生，与APC基因突变密切相关。因此，对FAP的筛查，应首先进行APC外显子及片段缺失的测序；确定无突变时，再进一步行MUTYH测序以排查MUTYH相关性息肉病（MAP）。
基因筛查在遗传性结直肠癌中占有重要的地位，而基因检测技术的发展，大大促进了遗传性结直肠癌的筛查和诊断。如符合相应的筛查人群标准，建议及时到相关医疗机构进行专业的咨询和必要的检查，因为这对及时发现家系疾病十分重要。
Q2：在“精准医疗”时代，对肿瘤基于靶标指导的个体化治疗可以给患者带来更优的临床获益。RAS基因是第一个被鉴定出来的人类癌症基因，在结直肠癌治疗中具有非常重要的价值。针对RAS野生型结直肠癌患者的治疗，请您谈谈RAS野生型结直肠癌一线治疗策略。
如何将RAS野生型患者治疗得更好？除了考虑RAS基因的状态，还需要考量原发肿瘤的部位，是左半的肠癌还是右半的结肠癌。另外，还需要考量治疗目标，例如患者仅有肝转移或仅有肺转移，通过化疗联合靶向治疗提高疗效达到转化治疗的目标，那么这部分患者在初诊时须明确RAS基因的状态，采取化疗联合西妥昔单抗或帕尼单抗增加转化的可能。在转化治疗过程中，涉及到两药还是三药可获得更优的结果，如果患者体质比较好，可以耐受更强的化疗，三药联合西妥昔单抗尤其在左半RAS野生型患者中肿瘤的退缩深度有着最好的结果。对于RAS野生型左半的转移性结直肠癌的患者，如果没有转化治疗的可能，首先选择两药联合西妥昔单抗作为一线治疗，ORR和OS都有着更好的获益。对于RAS野生型右半的患者，如果没有转化治疗的可能，将提高生存获益作为一个主要的目标，仍然是选择了贝伐珠单抗联合两药或三药作为一线治疗选择。RAS野生型但同时存在BRAF V600E突变的转移性结直肠癌，一线应选择贝伐珠单抗联合两药或三药，这是目前的诊疗共识。随着精准治疗的进一步发展，同时还可能检测HER2基因是否扩增。对于RAS野生型HER2基因扩增的结肠癌患者，依然推荐贝伐珠单抗联合化疗作为一线治疗选择。
因此，对于转移性结直肠癌的一线治疗，必须兼顾多种因素，包括原发肿瘤的部位、RAS/BRAF V600E/MMR/HER2基因的状态、患者的一般状况和治疗目的做出综合考量才能制定出科学、客观的治疗策略，从而实现最大限度的生存获益。
Q3：2022年，曲氟尿苷替匹嘧啶（TAS-102）+贝伐珠单抗被CACA-RC指南推荐作为晚期不可切除直肠癌一线治疗方案。请结合您的临床经验，谈谈TAS-102作为晚期不可切除直肠癌的一线用药的优势及治疗效果。
另外一项II期临床研究探索性地将曲氟尿苷替匹嘧啶（TAS-102）与贝伐珠单抗联合用于mCRC二线及以上治疗，发现联合组较TAS-102单药组疗效更好，中位PFS时间（4.6个月对比2.6个月）和OS时间（9.4个月对比6.7个月）显著延长，且联合组安全性可控，未出现非预期的不良反应。2021年ASCO-GI大会报告了一项研究进展，纳入的是经研究者判断不能耐受强烈治疗的患者和老年患者，既往未接受过化疗，肿瘤负荷较低，证实曲氟尿苷替匹嘧啶（TAS-102）+贝伐珠单抗较卡培他滨+贝伐珠单抗显著延长中位PFS时间（9.23个月对比7.82个月）和OS时间（22.31个月对比17.67个月）。曲氟尿苷替匹嘧啶（TAS-102）+贝伐珠单抗被CACA-RC指南推荐作为晚期不可切除直肠癌一线治疗方案，将为国内不适合强烈治疗的mCRC患者及老年患者带来新的生存希望。
Q4：近年来，免疫治疗在消化道领域的应用与成效显著，在进展期直肠癌也展开诸多探索并取得了优异结果。您如何看待免疫联合化疗等其他治疗手段在直肠癌中的应用前景？
然而，在结直肠癌中，MSI-H/dMMR人群占比较少，不足10%；人群基数更大的微卫星稳定型（MSS）患者是否能从免疫治疗获益，是学界更关心的问题。为突破MSS CRC免疫单药治疗不敏感的瓶颈，研究者开始探索免疫治疗与传统化疗或靶向联合是否能提高疗效。2021年多项研究报告了相关结果，显示出免疫联合治疗晚期MSS CRC患者的潜力。
如2021年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上公布的Atezo TRIBE研究结果显示，相较FOLFOXIRI+贝伐珠单抗治疗组，FOLFOXIRI+贝伐珠单抗+阿替利珠单抗一线治疗不可切除mCRC实现了PFS获益，联合免疫治疗组患者中位PFS时间超12个月。李进教授则报告PD-1抑制剂联合呋喹替尼后线治疗MSS CRC患者的客观缓解率（ORR）达22.7%。目前国内正在进一步开展Ⅲ期临床研究，希望能为MSS mCRC患者提供更充足的免疫治疗临床依据。
帕博利珠单抗和纳武利尤单抗在MSI-H/dMMR转移性结直肠癌一线及后线中的疗效及安全性得到证实，而且也成为多部肠癌治疗指南的推荐。
复宏汉霖原研的PD-1抑制剂斯鲁利单抗为其中的优秀代表之一，其在2021年CSCO学术年会上公布的单臂、多中心Ⅱ期临床研究数据非常出色。研究纳入的53例经两药或三药治疗失败后再无标准治疗方案的晚期CRC患者，ORR达37.7%。这显示出斯鲁利单抗对MSI-H人群有非常好的抗肿瘤活性。
免疫治疗在CRC中发展并不算迅速，将来免疫治疗要进一步在CRC中有所突破，我认为还是需要分人群，从两大方面着手。
第一，免疫治疗在MSI-H晚期CRC中的疗效已经获得了肯定，未来的探索方向为如何进一步提高疗效和扩大获益人群。Checkmate 142队列研究已经显示在晚期CRC的一线治疗中“双免”优于“单免”，但该研究仅入组了十几例患者；免疫联合化疗、免疫联合靶向、双免等策略是否能提高疗效，还需要Ⅲ期临床研究进一步证实，如正在开展的Checkmate 8HW研究和COMMIT研究，期待这些研究能够给到我们答案。
第二，免疫治疗前移至MSI-H CRC的新辅助/辅助治疗中是非常有前景且相对迫切的。年轻MSI-H低位直肠癌患者，或许可以通过术前免疫治疗使其保留肛门，保障生活质量；MSI-H CRC患者接受根治性手术治疗后，或许可以通过术后免疫辅助治疗获得长期无病生存。目前，这方面也有大量研究正在开展，希望为这部分化疗不敏感患者提供更好的手段来改善术后生存情况。
— 病例分享 —
专家简介
转移性结肠癌患者接受曲氟尿苷替匹嘧啶三线治疗PFS时间已达1年，仍在持续获益中，症状缓解明显。
基本情况
一般资料：患者男性，46岁。
主诉：大便带血。
病史：3年前因“大便带血”就诊，肠镜提示进镜约45cm可见黏膜浸润增厚，堵塞肠腔，内镜无法通过，无法获取病理组织，行纳米碳环周标记。
既往史：无特殊。
家族史：无特殊。
分子标志物及基因检测：KRAS 野生型；NRAS 野生型；BRAF 野生型；微卫星稳定型（MSS）。
治疗经过
手术：2018-10-11 行腹腔镜辅助下降结肠切除+肠黏连松解术。
辅助治疗：2018-10至2019-4 XELOX×8周期方案治疗。
一线治疗：2020-5-24至2020-9-21 行FOLFIRI+西妥昔单抗×8周期方案治疗；疗效评价 SD；PFS时间7个月；不良反应为2级延迟性腹泻，2级皮疹，1级骨髓抑制。
维持治疗：2020-10-10至2020-12-22 西妥昔单抗治疗方案，疗效评价 SD。
二线治疗：2020-12-22至2021-3-6 XELOX+贝伐珠单抗×4周期方案治疗，疗效评价 PD；PFS时间2.5个月；不良反应为1级消化道反应，1级骨髓抑制。
三线治疗（2021-3-31至今）
具体方案：曲氟尿苷替匹嘧啶+贝伐珠单抗。
具体剂量：曲氟尿苷替匹嘧啶40mg Bid d1-5，d8-12 Q28d。
疗效评价：SD，腹痛症状明显好转。
影像学检查：三线曲氟尿苷替匹嘧啶+贝伐珠单抗治疗后，与基线（2021-3）相比，腹膜结节及腹腔淋巴结较前变化不显著。
PFS时间：12个月。
不良反应：2级骨髓抑制，3级消化道反应，对症治疗好转。
病例小结
*本文仅代表专家观点，并经专家审校。
