跟随肿瘤界，听点肿瘤学。大家好，这里是肿瘤界100s，我是主播李静。

一年一度的肿瘤春晚——ASCO年会落幕了。

这届会议给很多研究收尾，比如奥希替尼的ADAURA研究，终于在死亡终点上扬眉吐气。我们今天谈的PHERGain研究也完成了3年的随访，证实了部分早期HER2+乳腺癌，在无化疗和PET检查的辅助下，对曲妥珠单抗+帕妥珠单抗的双HER2+靶向治疗敏感的患者，3年无浸润疾病生存率（iDFS）可以达到惊人的95.4%。

虽然HER2+只占乳腺癌的20%~30%，但围绕着HER2几乎占据了所有乳腺癌靶向治疗的热度。从去年DS8201掀起的低HER2表达热潮，到今年双HER2靶向的PHERGain研究，似乎完善了乳腺癌的HER2宇宙，HER2阴阳之外，还能细分出HER2低表达和超高表达的人群，以对接细分出的双HER2靶向治疗。

老规矩，在进入研究物语之前，我们先来明确一些基础概念。

什么是HER2？HER2阳性跟乳腺癌是什么关系？

HER2（Human Epidermal Growth Factor Receptor 2）是一种人类表皮生长因子受体2（HER2）蛋白。

HER2不同于别的mTOR这些缩写，从名字上就可以看出和肿瘤相关，因为癌症就是上皮细胞的癌变，上皮就是表皮，这个人类表皮生长因子受体2，作用是调控上皮生长的。

HER2还不同于肺癌的EGFR突变，20%左右的乳腺癌患者HER2是过度表达的，也就是HER2基因本身没有变化，只是拷贝数明显增加，而正常人的DNA链上只有1段HER2基因，这些患者的HER2基因会接连有4段以上的重复，相当于自身扩增了4次，甚至有的超过了50次。导致了在细胞表面上安插了过多的HER2蛋白，有数据指出，HER2+乳腺癌患者的导管细胞表面的HER2蛋白是正常细胞的100倍以上，导致乳腺导管上皮生长过度，而且HER2蛋白过表达还可促进肿瘤细胞生长和分裂，这是为什么HER2阳性癌症通常具有较高的侵袭性和恶性程度。

记得我去年采访医科院肿瘤医院齐立强教授的时候，他说在没有HER2靶向药物的时代，HER2+的乳腺癌是乳腺癌中的“最差生”，还不如三阴性乳腺癌，常规治疗很难奏效，有了曲妥珠单抗以后，“吊车尾”瞬间成为了“尖子生”。

再说点题外话，在有的教科书和论文中，HER2有时也写作HER2/Neu，这是因为1979年时，有人从小鼠的神经肿瘤中发现了一段原癌基因，然后就根据neurologic tumor的简写命名为Neu。早在1987年，又在人类中发现了与neu相同的表皮生长因子，被命名为HER2。之所以是HER2，是因为HER1已经被EGFR，即表皮生长因子受体占用了。直到目前，HER共发现了四个成员，也都是酪氨酸激酶受体家族的成员。

双HER2阻断治疗的合理性是什么，为什么同一靶点要阻断两次？

其实啊，并不是阻断了两次HER2，而是阻断了HER2的两种不同状态。

HER2是一种跨膜蛋白，需要两个HER2或者HER2加上另一个HER家族的蛋白成员，形成二聚体才能向细胞内传递信号，我们之前提过的PI3K-AKT-mTOR就是HER2的下游路径之一。

帕妥珠单抗与曲妥珠单抗的作用位点不同^[1]：曲妥珠单抗靠近跨膜结构域结合，抑制HER2形成二聚体，而帕妥珠单抗可以结合曲妥珠单抗的漏网之鱼，也就是可以抑制HER2二聚体的特定结构域，起到全面阻断HER2通路的作用。感兴趣的朋友可以点开文稿看看示意图。

HER家族的二聚化

有了药理机制上的优势，双HER2阻断治疗在PHERGain研究之前也被证实是有效的。早在2017年APHINITY研究就率先使用了帕妥珠单抗+曲妥珠单抗的策略，尝试治疗HER2+、淋巴结阳性或高风险淋巴结阴性、可手术的乳腺癌患者，结果显示，双HER2治疗能够进一步降低乳腺癌的复发风险，3年的无浸润性疾病生存率提升至94.1%。^[2]

接下来，我们来看看PHERGain研究是怎么做的？

此次在ASCO年会上的PHERGain研究，早在2021年就在Lancet Oncology^[3]上发表了初期结果，此次是随访3年后的次要终点数据。

首先来看受试者，PHERGain研究纳入了HER2+、I~IIIA期、浸润性可手术的乳腺癌患者（肿瘤≥1.5厘米），而且至少做过一次PET，PS评分为0或1。可以看得出受试者的限制条件还是蛮多的。

PHERGain研究不同于常见的随机对照研究的固定分组治疗，而是一直在根据PET的结果在动态改换治疗策略。研究分组较为复杂，您可以点开文稿对照着研究设计图来看。

PHERGain的研究分组

首先，研究者将这些受试者分成了A、B两组，A组使用紫杉醇+卡铂化疗，再加上曲妥珠单抗皮下600mg固定剂量给药和帕妥珠单抗840mg负荷剂量和420mg的维持剂量，B组只给与皮下曲妥珠单抗和静脉帕妥珠单抗，两组都是新辅助治疗。

A组完成6个治疗周期即可，但B组需要在双HER2靶向治疗两个周期后进行PET检查，并根据PET结果对治疗方案进行调整，如果PET显示治疗有反应就继续再接受6个周期的双HER2靶向治疗，如果没反应就上A组的化疗+双HER2靶向方案，也是治疗6个周期，两组完成上述治疗后，接受手术，术后对于原B组一直接受双HER2靶向治疗的亚组患者如果PET结果没有到达病理完全缓解（pCR），那么就加入6个周期的化疗方案和4个周期的双HER2靶向治疗，其他人群继续使用双HER2靶向治疗的维持方案。

我们再来看看研究的主要结果

B组近80%（79.6%）的患者是对双HER2靶向治疗有反应的，PET检测的pCR率达到了37.9%。这一结果其实已经在2021年Lancet杂志公布了。

主要终点

而本次会议重点关注的3年无浸润疾病生存（iDFS）终点，对于ITT意向分组人群，iDFS为95.4%，复发低于15例的预期，具有统计学的显著性。

双HER2

靶向治疗组（B组）的3年iDFS结果

对于86例从未接受过化疗，且PET显示pCR的患者，3年中只有1例出现复发，iDFS率高达98.8%。

最后谈一下我对PHERGain研究的看法。

PHERGain研究的直接结果预示着，有的乳腺癌确实可以不化疗了，难怪PHERGain研究的主要研究者在接受媒体采访时表示：

三分之一的（早期HER2+乳腺癌）受试者可以在不接受化疗的情况下治愈，并过上正常的生活，这是令人惊奇的。

单凭一个靶点让整个乳腺癌治疗简化并降级，这的确让人惊讶，毕竟在双HER2靶向之前，只有紫杉醇+曲妥珠单抗这样做出了减少化疗药物的降级方案尝试^[4]，但鲜有不用化疗的尝试。如果研究真的被广泛认证有效，那么双HER2靶向的唯一问题就是使用时长的问题，会不会在长期使用中发生耐药，以及耐药后如何处理。另外，研究中双HER2靶向治疗组中，最后还是有2/3接受了化疗，所以筛选合适的HER2阳性患者是无化疗的前提，正如我开篇所述，HER2阴阳之外，也许还能细分出HER2超高表达的人群，以对接细分出的双HER2靶向治疗。

希望乳腺癌无化疗时代早些到来。

本期100sASCO特别篇就到这里了，我是李静，感谢您的收听，我们下期见。

参考资料