肿瘤界100秒：彻底搞懂微卫星不稳定
浏览量：160 发布者：肿瘤界 时间：2023-06-01
跟随肿瘤界，听点肿瘤学。有趣、有料、有用，肿瘤界100秒是一档利用碎片时间了解肿瘤学的科普音频，每期2～3个知识点，轻松了解肿瘤学知识，挖掘知识背后的奇闻逸事，让知识鲜活。
跟随肿瘤界，听点肿瘤学。大家好，这里是肿瘤界100s，我是主播李静。
本期节目有点长，突破了100秒的限制，目的是让内容更连贯，但有趣、有料依旧。闲话少叙，让我们进入正题。
第一次听说微卫星不稳定（MSI）这个词还是在多年前的一次CSCO卫星会上，近年来，它越来越高频的出现在各类学术会议上，更是指南更新的常客。
最近，[NCCN结肠癌诊疗指南在2023的两版更新中，新增了MMR/MSI状态作为结肠癌的分类标准之一]（NCCN指南**COL-3**章节）。
这里的MMR（Mismatch Repair）即错配修复系统，这个概念很容易理解，比如本来A-T配对，结果变成了A-G配对，这时候就有MMR蛋白过来矫正这个错误。但MSI，也就是微卫星不稳定这个词看着挺怪的，是怎么一回事呢？
一些教科书会说：
微卫星是DNA中的一种特殊重复序列，它们在基因组的多个位置出现。
微卫星不稳定性（MSI）是由于MMR系统缺陷导致的一种现象。
是不是看过还是有点一知半解？我看了一些资料，才弄明白MSI是怎么回事。
要知道微卫星还得先知道什么是卫星。
我们都知道DNA在人的细胞内是打包缠绕在染色体里面的，染色体呈现x形状，上面两个臂稍短，这两个短臂的头就是被称为卫星，因为它的结构包含了很多重复的序列，像两个独立的圆球，像卫星一样绕着x形染色体的中心旋转。我在文稿区放了一张示意图，有兴趣的朋友可以点开看看。
知道了卫星，那么什么是微卫星呢？
其实不只有微卫星，还有迷你微卫星和大卫星。因为这些卫星是按照dna重复片段的长度来划分的，比如微卫星就是10个碱基对以下的重复，像CACACA，就是CA这两个碱基对的重复，10个~100个就是迷你卫星，超过100个就是大卫星。但切点的划分不同文献也不一致，具体数值咱们也不必细究。
卫星DNA的重复次数因人而异，比如张三某一段微卫星重复了100次，李四就可能重复了10次，所以卫星DNA就可以用来作为人的DNA分子指纹，探案剧中检验凶手用的DNA比对就是利用了类似的原理。
相比非重复的序列，卫星DNA在复制时更容易出现错配，因为卫星DNA的在染色体里缠绕更为紧密，也容易受到辐射、药物的影响。加之微卫星处在DNA的编码区域，比如一些重要蛋白基因的外显子、启动子区域，因此它如果在复制过程中发生错配，而且修复机制受损的话（MMR），就会对基因的表达和蛋白的形态功能产生影响。这个现象就叫做微卫星不稳定性，也就是MSI，是MMR缺陷的直接后果。
回到开篇的新闻，那么为什么MMR/MSI状态是结肠癌等肿瘤使用免疫治疗的指征呢？
我还记得，之前在[新英格兰医学杂志]也看到过，结肠癌等肿瘤突变负荷与免疫治疗呈正相关性，也就是说当突变负荷越高，PD-1抑制剂的疗效就越好。这里用来评价肿瘤突变负荷的就是MMR和MSI。
当出现较高水平的MSI时——也就是我们常说的MSI-high——相关的基因就会出现很多的新生外显子，这些外显子编码的蛋白肽段对免疫系统来说是外来的，继而激发特异性T细胞应答，所以MSI-high使用免疫治疗可以强化自身对肿瘤的免疫反应，更容易见效。
这下你明白了为什么结肠癌等肿瘤，常将MSI作为免疫治疗用药标记物的原因了吧。补充信息：
MSI使用PCR技术检测，具体来说就是把肿瘤细胞的微卫星DNA链的一段扩增后与正常的微卫星原位杂交，如果出现差异，那就提示微卫星不稳定。通常采用5个或更多微卫星序列作为检测基础，如果检测到2个或2个以上的序列不稳定，那就是我们常说的MSI-high。当然有high就有low，low就是1个不稳定序列，如果没有MSI，那就是MSI-stable。
本期100s就到这里了，我是李静，感谢您的收听，我们下期见。
