您当前的位置:首页 > 特色专栏 > 详情
齐力荟聚 | 刘波教授:结直肠癌靶向免疫治疗新进展
浏览量:232     发布者:肿瘤界     时间:2022-05-10

齐力荟聚.jpg


为了响应《“健康中国2030”规划纲要》,实现我国全民消化肿瘤早诊早治,《肿瘤界》设立“齐力荟聚-消化肿瘤频道”,聚焦消化肿瘤患者的诊断治疗。旨在报道国内前瞻性、创新性和高学术水平的关于消化道肿瘤防治的临床应用和基础研究,把握学术发展动向,促进学术交流,整体提高国内消化肿瘤防治的临床与研究水平,结合国内研究特色,以及国内临床规范制度,推动消化肿瘤防治的进步,普及推广临床规范化诊疗。




1 专家访谈



专家简介

1-1.jpg



一、 相比其他癌症,大肠癌的发展速度相对缓慢,在发病早期,很容易与其他非肿瘤性疾病混淆。但如果提早进行筛查,早发现、早治疗就可大大降低死亡率。医院如何引导更多民众参与肠道肿瘤早筛?


今年刚刚结束的第28届全国肿瘤防治宣传周的主题是“癌症防治 早早行动”。提高居民癌症早筛意识、改变居民的个体思维可以从以下三个方面入手。

一是通过医院微信公众号等各种媒体和公益科技大讲坛的宣传。二是与县医院,特别是通过慢病防治网络与社区医院合作,深入传播到广大农村群众,真正触及最为广泛的基层百姓,让百姓了解到癌症筛查的服务流程和获益之处,提高百姓的筛查意识,将筛查项目落到实处。三是门诊加强宣教和积极推广实施。

癌症防控体系的构建也是实现了防癌、抗癌关口的稳固前移,也希望更多的人能够认识到癌症早筛早诊的重要性,积极参与癌症的筛查。今年通过多渠道、多角度开展宣传周的活动,发挥了相关领域专家的作用,利用新媒体平台来宣传癌症的防治知识,也通过线上义诊、海报宣传、发放教育手册等形式,推广癌症防治科普知识。希望社会各界共同推进健康中国癌症防治专项活动,提高全社会癌症的防控意识,营造全民防癌抗癌的良好氛围,切实去遏制癌症的危害,提高群众健康水平,真正实现《“健康中国2030”规划纲要》,有望将癌症患者的五年生存率提高15%。




二、多年来,许多流行病学研究证实了左侧与右侧大肠癌在攻击性和抵抗性方面存在着差异。请您谈谈如何利用肿瘤的位置来指导治疗方案的制定?


多年来,右侧大肠癌的攻击性和抵抗性更强,这一点在许多评估右侧和左侧大肠癌肿瘤患者临床结局差异性的大型流行病学研究中都得到了证实。

临床研究显示,应用抗EGFR治疗是左侧双野生型结直肠癌患者的首选,但对右侧双野生型患者的总生存率没有很好的改善,所以在常规化疗的基础上联合靶向治疗(如西妥昔单抗联合全身化疗),左侧结直肠癌比右侧结直肠癌的整体预后更好。

那么对于右侧结直肠癌患者,即使是双野生型基因突变,建议选择贝伐珠单抗联合全身化疗,可以有效降低结直肠癌患者的死亡率。KEYNOTE-177研究表明,临床治疗中应用免疫检查点抑制剂(例如K药)对于MSI-H/dMMR的转移性结直肠癌患者是非常有效的,PFS时间翻倍提高,而对于MSS型的患者则是无效的。

此外,如果患者未发现KRASBRAFNRAS基因突变,并且被确诊为左侧大肠癌时,那么在转移性疾病的一线治疗中,EGFR抑制剂治疗效果可能更好。但是,对于右侧大肠癌患者,情况并非如此。

所以在临床工作当中,我们应该把左侧和右侧结肠癌作为独立的一个实体肿瘤进行评估,并且综合考虑二者之间的差异,从而为患者制定出更加有效合理的个体化的治疗方案。




三、2022年CACA-RC指南中关于晚期不可切除结直肠癌姑息一线治疗方案,推荐不适合强烈治疗患者应用曲氟尿苷替匹嘧啶片(TAS-102)联合贝伐珠单抗。请您谈谈该治疗推荐都经历了哪些研究探索?


2015年,曲氟尿苷替匹嘧啶片(TAS-102)获美国FDA批准,用于难治的转移性结直肠癌多线治疗。获批的主要依据是国际多中心大型临床Ⅲ期随机试验RECOURSE研究。此外,2018年报道的国际多中心临床Ⅲ期试验TERRA研究,主要在亚洲晚期结直肠癌患者中开展,同样验证了曲氟尿苷替匹嘧啶片(TAS-102)的疗效。两项试验中,曲氟尿苷替匹嘧啶片(TAS-102)治疗的疾病控制率在44%左右,中位OS时间为7~8个月。RECOURSE研究和TERRA研究的亚组分析显示,KRAS野生型患者曲氟尿苷替匹嘧啶片(TAS-102)治疗的生存获益显著,死亡风险较对照安慰剂降低23%~42%。

日本C-TASK-FORCE研究和欧洲DANISH研究均显示,对于PS为0~1分的mCRC患者,曲氟尿苷替匹嘧啶(TAS-102)+贝伐珠单抗三线治疗实现了超过4.5个月的中位PFS时间,超越了既往单药三线治疗的总体水平,且未显著增加不良事件(AEs)。曲氟尿苷替匹嘧啶片(TAS-102)+贝伐珠单抗4周方案治疗mCRC显示了良好的抗肿瘤活性。日本BiTS研究确证了双周方案可在不影响疗效的前提下,明显降低中性粒细胞减少症发生率。日本KSCC 1602研究和欧洲TASCO-1研究都成功探索了FTD/TPI+贝伐珠单抗用于mCRC一线治疗的疗效和安全性。TASCO-1研究中,对于不适合强化治疗的初治mCRC,曲氟尿苷替匹嘧啶片(TAS-102)+贝伐珠单抗表现出令人鼓舞的疗效、可控的安全性且不损害患者生活质量。

2021年ASCO-GI大会报告了一项研究进展,纳入的是经研究者判断不能耐受强烈治疗的患者和老年患者,既往未接受过化疗,肿瘤负荷较低,证实曲氟尿苷替匹嘧啶片(TAS-102)+贝伐珠单抗较卡培他滨+贝伐珠单抗显著延长中位PFS时间(9.23个月对比7.82个月)和OS时间(22.31个月对比17.67个月)。曲氟尿苷替匹嘧啶片(TAS-102)+贝伐珠单抗被CACA-RC指南推荐作为晚期不可切除直肠癌一线治疗方案,将为国内不适合强烈治疗的mCRC患者和老年患者带来新的生存希望。




四、近年来,随着分子靶向药物与免疫药物的出现,结直肠癌领域迎来了新的时代,靶免联合治疗也逐渐成为当下研究热点。靶免联合治疗有哪些适用人群,您对靶免联合治疗在结直肠癌中的应用有哪些展望?


近年来,各种实体瘤均在尝试靶免联合治疗。结直肠癌中谈靶免联合治疗前应首先将患者分为两类,第一类为MSI-H型结直肠患者,约占5%。MSI-H型结直肠癌患者对免疫治疗的反应较好,目前MSI-H型结直肠癌患者标准治疗方案是免疫单药治疗。在免疫单药基础上,联合抗血管生成的靶向药物、化疗或其他免疫药物是否能够取得更好的疗效仍在研究中。第二类为MSS型结直肠癌患者,约占90%以上。目前各大指南中对MSS型患者暂未作出免疫治疗的推荐,仅建议在标准治疗失败、排除免疫治疗禁忌证的患者中,在充分知情同意后尝试靶免联合治疗。MSS型结直肠癌患者靶免联合治疗始于2019年日本REGONIVO研究,研究结果显示瑞戈非尼联合免疫用于标准治疗失败的晚期MSS型结直肠癌患者可获得33%的客观缓解率(ORR),成为该群体治疗方面的一大突破。

在REGONIVO研究引导下,近些年涌现了大量尝试靶免治疗的研究,研究对各种靶向抗血管生成药物及PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂进行各种不同的组合。但目前各研究结果尚未达成一致。期待未来更多大规模、多中心、III期临床试验能够进一步带来确切的结论。




2 病例分享



专家简介

1-2.jpg


基本情况

基本信息:性别 男,年龄 42岁,身高 175cm,体重 71kg,ECOG 1分。

主诉:直肠癌术后2年余,腹膜转移综合治疗后10余天。

既往史、个人史:乙肝病史1年余,既往无高血压、糖尿病及冠状动脉粥样硬化性心脏病病史,否认有外伤史。

家族史:否认有家族肿瘤史,无家族性遗传病史。



初诊病史

2021年1月无明显诱因出现肛门区坠胀不适,伴大便次数增多,大便不成形,量不多,无腹痛腹胀。2021-2-26就诊于当地医院,肠镜:距肛门10cm可见肿物。病理:黏液腺癌,局部见印戒细胞。2021-3-3盆腔MRI:乙状结肠局部肠壁增厚,边界欠清,管腔不规则变窄,浆膜面毛糙,病变长约7.3cm,周围多发稍大淋巴结。

2021-3-4“腹腔镜探查+直肠癌姑息切除术”,术中肝脏可见一可疑转移结节,大小约0.1cm。肿瘤位于腹膜返折处,约9cm×8cm大小,侵及浆膜层。距肿块上缘约15cm,肿块下缘约4cm移除标本。术后病理:直肠黏液腺癌,部分为印戒细胞,侵达外膜,可见脉管内癌栓,侵犯神经,两侧手术切缘及环周切缘未见受累,肠周淋巴结查见转移癌(5/10),肠周脂肪组织内查见癌结节。免疫组化:M2H2(+),MSH6(+),MLH1(+),PMS2(+),P56(3+),Ki-67增殖指数约60%。



治疗方案

2021-4-2首诊我院,完善检查,胸腹盆CT及肝脏MR排除其他部位转移,明确诊断为:直肠腺癌,术后(pT3N2M0 IIIC期);盆腔淋巴结转移。院MDT意见:术后辅助放化疗。自2021-4-7行直肠癌术后瘤床、骶前、闭孔、部分髂外、髂内、直肠系膜区淋巴结引流区IMRT DT 48.6Gy/1.8Gy/27F辅助放疗。期间同步CapeOX方案化疗2周期,疗效评价稳定。2021-6-10至2021-10-8行CapeOX方案辅助化疗6周期。

2021-10-27 PET/CT:结合临床,直肠癌术后,吻合口未见确切异常代谢;考虑大网膜、腹膜转移,伴FDG略高代谢。考虑疾病进展。院MDT意见:基因检测,靶向+化疗。基因检测结果:KRASNRASBRAF未见突变,MSI-S。2021-11-2起予西妥昔单抗靶向联合FOLFIRI化疗3周期。

2021-12-18 CT:1.结合临床,直肠癌术后改变。2.网膜增厚,考虑转移;腹盆腔少量积液。患者出现腹腔积液,肿瘤标志物持续升高。经消化内科会诊,建议:①建议继续原方案,2周期后复查;②或更换三线治疗方案:呋喹替尼,或免疫联合瑞戈非尼,或贝伐珠单抗联合曲氟尿苷替匹嘧啶片(TAS-102)。于2021-12-20起信迪利单抗免疫联合瑞戈非尼靶向治疗2周期。

2022-01-27 CT:1.结合临床,直肠癌术后改变。2.网膜转移,腹盆腔积液,较2021-12-27进展。2022-01-27 腹水细胞学:查到癌细胞(倾向黏液性腺癌)。经内科会诊,于2022-01-28至2022-03-11给予3周期贝伐珠单抗联合曲氟尿苷替匹嘧啶片(TAS-102)化疗。期间同步重组改构人肿瘤坏死因子腹腔灌注。

2022-4-22 CT:1.结合临床,直肠癌术后改变。2.网膜转移,较前(2022-1-26)变化不著,腹盆腔积液吸收消失。肿瘤标志物较前显著下降,考虑治疗有效。


疗效评估

疗效评价稳定。




*本文仅代表专家观点,并经专家审校。