前列腺癌是全球男性中最常见的恶性肿瘤之一，其中双阴性前列腺癌（DNPC）是一种更具侵袭性和耐药性的亚型。DNPC特征为缺乏雄激素受体（AR）和神经内分泌标志物的表达，常在雄激素剥夺治疗（ADT）后出现。然而，关于DNPC的起源及其调控机制，学界此前知之甚少。
近日，一项由安徽医科大学第一附属医院泌尿外科、泌尿男科疾病研究与医学转化安徽省重点实验室主任梁朝朝教授联合中科院营养与健康研究所秦骏教授（安徽医科大学第一附属医院泌尿外科特聘客座教授）完成的研究在国际肿瘤学顶级期刊Cancer Cell（中科院1区TOP期刊，IF=48.8）上发表，题为“KMT2C deficiency drives transdifferentiation of double-negative prostate cancer and confer resistance to AR-targeted therapy”，该研究深入探讨了KMT2C缺陷在前列腺癌中的关键作用，揭示了其如何推动前列腺癌向双阴性前列腺癌（DNPC）转变，并赋予其对雄激素受体（AR）靶向治疗的耐药性。
研究团队通过综合分析人类前列腺癌样本、基因编辑小鼠模型以及患者来源的类器官（PDOs），系统地研究了KMT2C缺陷对前列腺癌的影响。研究人员发现，KMT2C基因突变或缺失的肿瘤在ADT后更容易转变为DNPC。KMT2C缺陷的DNPC主要源自腺泡细胞的转分化，而非基底细胞的恶性转化。此外，KMT2C缺陷通过破坏AR信号通路和增强ΔNp63依赖的转分化，驱动前列腺癌向DNPC转变。研究还揭示了 KMT2C在维持脂肪酸合成中的关键作用。在KMT2C缺陷的DNPC中，脂肪酸合成通过ΔNp63介导的SREBP1c转激活得以维持，进而通过HRAS的棕榈酰化和MAPK信号通路激活促进DNPC的生长。
该研究不仅阐明了KMT2C缺陷在前列腺癌中的作用机制，还为开发新的治疗策略提供了理论基础。研究发现，抑制脂肪酸合成可以有效抑制 DNPC的进展，这为临床治疗提供了新的靶点。此外，KMT2C缺陷与前列腺癌患者的不良预后密切相关，提示KMT2C可能作为预测治疗反应和预后的生物标志物。
该研究为前列腺癌的治疗提供了新的视角，特别是在应对治疗耐药方面。未来的研究将进一步探索KMT2C缺陷在其他癌症中的作用，并开发针对脂肪酸合成的抑制剂，以期为前列腺癌患者带来更有效的治疗方案。我们期待这项突破性研究能够为前列腺癌的临床治疗带来新的希望，改善患者的预后和生活质量。
该研究得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金等项目的资助。
来源：泌尿男科疾病研究与医学转化安徽省重点实验室官网
