为了响应《“健康中国2030”规划纲要》，实现我国全民消化肿瘤早诊早治，《肿瘤界》设立“齐力荟聚-消化肿瘤频道”，聚焦消化肿瘤患者的诊断治疗。旨在报道国内前瞻性、创新性和高学术水平的关于消化道肿瘤防治的临床应用和基础研究，把握学术发展动向，促进学术交流，整体提高国内消化肿瘤防治的临床与研究水平，结合国内研究特色，以及国内临床规范制度，推动消化肿瘤防治的进步，普及推广临床规范化诊疗。
一 专家访谈
专家简介
1. 结直肠癌是世界范围内常见的一种恶性肿瘤，严重威胁着人类的健康。随着结直肠癌防控工作的开展，以及我国医疗技术和医疗条件的改善，不断为结直肠癌患者带来新的生存希望。请您谈谈国内结直肠癌的诊断与治疗现状是怎么样的？面临着哪些挑战？
这些年，我国在结直肠癌的治疗方面有很大的进步。
第一，最大的进步是MDT（多学科诊治模式）的推广。即内科、外科、放疗科、影像科、病理科等学科医生会针对患者病情进行多学科讨论来制定治疗方案，这会使最终的治疗手段搭配更为合理。
第二，很多新药研发成功并进入临床使用，让很多晚期患者有了更多的药物选择。其中最突出的是已在临床使用了10余年的靶向药，如西妥昔单抗、贝伐珠单抗。
第三，随着对肠癌分子机制的了解越来越深入细致，可对某些少见的基因突变患者进行有针对性的靶向治疗或免疫治疗。如免疫治疗微卫星高度不稳定的错配修复功能缺陷（dMMR）肠癌；抗BRAF抑制剂联合抗EGFR单抗或联合化疗等治疗BRAF突变的肠癌患者；针对KRAS基因G12C的患者，开展了使用单药或联合抗EGFR单抗治疗的临床试验；借鉴乳腺癌和胃癌治疗的经验，使用针对HER2的靶向药物治疗HER2扩增的肠癌患者也有了一定进展。
但是结直肠癌的诊治仍存在一些亟待解决的问题。第一，结直肠癌的早诊早治率有待进一步提高，这样才能最终提高治疗效果。我国在几十年前已经开始开展结直肠癌早诊筛查，从最早的郑树教授推出的筛查方案，到现在又加入了很多新技术，如粪便DNA检测等，再到目前很多省份的卫生行政管理部门的参与推进，我国结直肠癌的早诊有了很大程度的改善。第二，我国结直肠癌患者的5年生存率与国外还是有差距的。我国无论是外科技术层面和手术理念还是顶尖放疗设备水平，其实与国外都是很接近的，新药研发的速度虽稍慢于国外，但近年来国产药企在新药药物方面也将取得了一定进展。
2. 随着治疗手段的不断进步，延长了转移性结直肠癌患者的生存时间。请您谈谈原发肿瘤部位对制定转移性结直肠癌诊疗策略的影响如何？
如果是转移性结直肠癌（mCRC）患者，要实现生存时间的延长，主要取决于药物研究进展和原发肿瘤是否需要切除。从经典肿瘤学理论来说，一旦肿瘤发生转移，临床上不再会考虑手术治疗。但结直肠癌比较特殊，多以肝转移为主，占60%～70%，可进行以手术为主的综合治疗。如果可以实现原发灶和转移灶的R0切除，患者5年生存率可达30%～60%。
肿瘤原发部位对治疗的影响主要体现在转移性结直肠癌。美国的数据已经表明，I 期、II 期结直肠癌患者左右半没有任何差异，生存几乎一样。到了 III 期开始出现差异，这个差异主要表现在 IIIc 期的患者，在 IIIa 期和 IIIb 期患者表现都不明显。疾病进展到IIIc 期以后，左右半的差异性开始显现，而实际上大部分 IIIc 期患者都接受了化疗，之后的生存也受到复发后化疗和靶向治疗的影响。IV期患者的标准治疗，即mCRC的标准治疗，其实是化疗联合靶向治疗。
肿瘤原发部位对mCRC转归的影响主要开始于美国 CALGB/SWOG 80405 研究的亚组研究中。80405 研究原来是一项失败的临床试验，推定西妥昔单抗（CET）联合化疗的治疗效果优于贝伐珠单抗（BV）联合化疗。虽然从近 6000 个病例的研究分析得出，两组总的生存时间基本相似，但总生存时间从一般认为的 1.5 年左右可以延长至 3 年以上，这是该研究最大的亮点。在后期的研究当中发现了一个特殊的现象，即西妥昔单抗治疗组在左半的效果非常明显，无论是治疗有效率还是生存时间都有非常大的获益。但是在右半结肠癌西妥昔单抗仅仅在有效率上高于贝伐珠单抗组，而生存时间短于贝伐珠单抗组。就此提出，实际上西妥昔单抗对左半结肠癌的效果较右半结肠癌的效果更明显，而在贝伐珠单抗总的来看，左半结肠癌与右半结肠癌差距并不明显。
近年来临床研究显示，应用抗EGFR治疗是左侧双野生型结直肠癌患者的首选，但对右侧双野生型患者的总生存率没有很好的改善，所以在常规化疗的基础上联合靶向治疗（如西妥昔单抗联合全身化疗），左侧结直肠癌比右侧结直肠癌的整体预后更好。那么对于右侧结直肠癌患者，即使是双野生型基因突变，建议选择贝伐珠单抗联合全身化疗，可以有效降低结直肠癌患者的死亡率。KEYNOTE-177研究表明，临床治疗中应用免疫检查点抑制剂（例如K药）对于MSI-H/dMMR的转移性结直肠癌患者是非常有效的，PFS时间翻倍提高，而对于MSS型患者则是无效的。此外，如果患者未发现KRAS、BRAF或NRAS基因突变，并且被确诊为左侧大肠癌时，那么在转移性疾病的一线治疗中，EGFR抑制剂治疗效果可能更好。但是，对于右侧大肠癌患者，情况并非如此。
在临床工作当中，我们应该把左侧和右侧结肠癌作为一个独立的实体肿瘤进行评估，并且综合考虑二者之间的差异，从而为患者制定出更加合理有效的个体化治疗方案。
3. 为推动我国肿瘤医学领域指南标准体系的建设，制定出符合中国人群特征、体现整合医学理念的肿瘤诊疗指南，中国抗癌协会组织我国各领域肿瘤权威专家，历时1年多时间，集体编写完成我国首部《中国肿瘤整合诊治指南（CACA）》。请您谈谈，曲氟尿苷替匹嘧啶片（TAS-102）+贝伐珠单抗被CACA-RC指南推荐作为晚期不可切除直肠癌一线治疗方案，经历了哪些临床研究？将为国内结直肠癌患者带来怎样的获益？
曲氟尿苷替匹嘧啶片是目前比较新型的口服化疗药，为临床用药的可及性带来了希望。曲氟尿苷替匹嘧啶片在中国的获批是基于国际多中心RECOURSE研究和亚太TERRA研究的结果。RECOURSE研究中，曲氟尿苷替匹嘧啶片较安慰剂显著延长中位OS时间（7.1个月对比5.3个月）和中位PFS时间（2.0个月对比1.7个月），死亡风险和疾病进展风险分别降低32%和52%。
TERRA研究中，曲氟尿苷替匹嘧啶片组的中位OS时间（7.8个月对比7.1个月）和PFS时间（2.0个月对比1.8个月）亦得到显著改善，死亡风险和疾病进展风险分别降低21%和57%。而且，这两项研究中，曲氟尿苷替匹嘧啶片的不良反应均以血液学毒性为主，有症状的不良反应发生率低。鉴于其良好的安全性和耐受性，曲氟尿苷替匹嘧啶片与其他药物联合用于肠癌也在研究中进行了探索并取得了不错的结果。
C-TASK-FORCE研究和DANISH研究均显示，对于PS为0～1分的mCRC患者，曲氟尿苷替匹嘧啶片+贝伐珠单抗三线治疗实现了超过4.5个月的mPFS时间，超越了既往单药三线治疗的总体水平，且未显著增加AEs。曲氟尿苷替匹嘧啶片+贝伐珠单抗4周方案治疗mCRC显示了良好的抗肿瘤活性。BiTS研究确证了双周方案可在不影响疗效的前提下，明显降低中性粒细胞减少症发生率。KSCC 1602研究也成功探索了FTD/TPI +贝伐珠单抗用于mCRC一线治疗的疗效和安全性。
2021年ASCO-GI大会报告了TASCO1研究进展，2016年4月至2017年3月，随机对153例患者进行随访，直到2020年9月1日研究结束。有21例患者（TT-B组，n=11；C-B组，n=10）仍存活并接受了检查分析。纳入的是经研究者判断不能耐受强烈治疗的患者和老年患者，既往未接受过化疗，肿瘤负荷较低，证实曲氟尿苷替匹嘧啶片+贝伐珠单抗较卡培他滨+贝伐珠单抗显著延长mPFS时间（9.23个月对比7.82个月）和OS时间（22.31个月对比17.67个月）。
曲氟尿苷替匹嘧啶片+贝伐珠单抗该治疗方案毒副反应相对较低，疗效确切，在未来较长一段时间内，可作为国内不适合强烈治疗的mCRC患者及老年患者的一线治疗优选方案，带来持续的、更优的生存获益。
4. 近年来，随着分子靶向药物与免疫药物的出现，结直肠癌领域迎来了新的时代。请您简要介绍2021年结直肠癌领域的研究进展。
首先，2021年结直肠癌领域最闪亮的研究莫过于KEYNOTE-177研究，它证实了帕博利珠单抗一线治疗MSI-H/dMMR的转移性结直肠癌患者，可较研究者选择的化疗或靶向治疗显著延长mPFS时间，mOS也显示出获益趋势。目前，帕博利珠单抗已获批相关适应证，2021版中国临床肿瘤学会（CSCO）指南也将帕博利珠单抗作为MSI-H/dMMR患者的I级治疗推荐。
然而，在结直肠癌中，MSI-H/dMMR人群占比较少，不足10%；人群基数更大的MSS型患者能否从免疫治疗中获益，是学界更关心的问题。为突破MSS型结直肠癌免疫单药治疗不敏感的瓶颈，研究者开始探索免疫治疗与传统化疗或靶向联合能否提高疗效。2021年多项研究报告了相关结果，显示出免疫联合治疗晚期MSS型结直肠癌患者的潜力。
2021年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上公布的Atezo TRIBE研究结果显示，相较FOLFOXIRI+贝伐珠单抗治疗组，FOLFOXIRI+贝伐珠单抗+阿替利珠单抗一线治疗不可切除转移性结直肠癌实现了PFS获益，联合免疫治疗组患者mPFS时间超12个月。李进教授报告PD-1抑制剂联合呋喹替尼后线治疗MSS型结直肠癌患者的客观缓解率（ORR）达22.7%。我们中心也对RAS突变、MSS型晚期结直肠癌患者进行了一项单臂、Ⅱ期的探索性研究（NCT04194359），分析了在CAPEOX+贝伐珠单抗的基础上联合免疫治疗能否一线改善患者预后，该研究已经初步取得了非常好的结果，在2021年CSCO年会上进行了口头报告。目前我们正在进一步开展Ⅲ期临床研究，希望能为免疫一线治疗MSS型患者提供更充足的依据。
在靶向治疗方面，2021年也有一些收获，其中最大的亮点为一项关于KRAS G12C抑制剂MRTX849的研究。KRAS突变在肠癌中发现已久，且与较差的疾病预后有关。KRAS一度被认为是“不可成药”靶点，可喜的是，约1-2年前KRAS G12C抑制剂AMG510在非小细胞肺癌（NSCLC）和肠癌中显示出一定疗效，打破了“不可成药”的魔咒。2021年报道的无论MRTX849单药还是与抗EGFR单抗联合，对KRAS G12C突变患者都取得了非常好的疗效，在后线治疗中单药组和联合抗EGFR单抗组的ORR分别为22%和43%。非常遗憾的是，KRAS G12C突变仅占总突变的3%～5%，如果未来能够研发靶向KRAS G12D的药物，那么受益人群将会大大增加。
二 病例分享
1 基本情况
李某某，女，41岁，河北省遵化，2019-9-2入院。
主诉：便血伴大便习惯改变1个月。
外院肠镜：进镜4cm可见环形黏膜隆起突向肠腔，占据肠腔四分之三，表面不平，质脆易出血，肠镜勉强通过，进镜20cm可见大量粪便，退镜，病理腺癌。
既往及家族史：无特殊。
肛门指诊：距肛缘5cm触及近环周质硬肿物下缘，上极未触及，触之活动性可，退指套见血迹。
肿瘤标志物（2019-9-3）：CA19-9至159.9L/ml、CA242至64.22IU/ml。
外院CT：直肠占位伴盆腔内、左侧盆壁和左侧髂血管旁多发肿大淋巴结。
2019-9-4 上腹强化MR示：肝右叶后下段异常信号结节考虑血管瘤、肝顶小囊肿。
2019-9-12 盆腔强化MR示：考虑直肠癌，伴直肠系膜、盆腔内及左侧髂脉区多发淋巴结转移。
2 MDT决策
治疗顺序的选择
①无急症手术指征
②术前同步放化疗
2019-9-3 行第1次XELOX方案化疗。
2019-9-24 行放疗（50.4Gy/28f）+同步口服卡培他滨（1.5g*BID）化疗。
2019-11-26 行第2次XELOX方案化疗。
2019-12-18 行第3次XELOX方案化疗。
术前同步放化疗+3周期XELOX后复查对比
▲2020-1-6 检查项目：盆腔MRI平扫+强化（普）和盆腔MRI平扫（普）的影像表现与印象
▲2020-1-6 检查项目：胸部CT平扫的影像表现与印象
▲2020-1-3 检查项目：上腹部MRI平扫+强化（普）和上腹部MRI平扫（普）的影像表现与印象
▲2020-1-6 肠镜检查
▲2020-1-9 手术名称：根治性超低位直肠前切除术+左侧侧方淋巴结清扫+回肠双腔造瘘+肠粘连解离
▲2020-1-9至2020-1-10 病理诊断结果
3 术后化疗
2020-3-19/4-10/5-5/6-2/6-29 开始于我院使用XELOX化疗5周期（加术前3次合计8周期），后2次因血小板减低调减药量延长间隔。
期间定期复查未见异常。
2020-7至2020-8 来我院复查未见复发转移，行回肠造口还纳手术。
▲2020-7-22 还纳术前复查肠镜
第1次术后10个月、还纳术后3个月余复查。
▲2020-11-9 病理诊断结果
第1次术后12个月、还纳术后5个月复查。
▲2021-1-13 检查项目：盆腔CT平扫（普+特）、上腹CT平扫（普+特）、盆腔CT强化+平扫（普+特）和上腹CT强化+平扫（普+特）的影像表现与印象
第1次术后15个月、还纳术后10个月复查。
▲2021-4-12 检查项目：盆腔CT平扫（普+特）、上腹CT平扫（普+特）、胸部CT平扫（普+特）、盆腔CT强化+平扫（普+特）、上腹CT强化+平扫（普+特）和胸部CT强化+平扫（普+特）的影像表现与印象
第1次术后16个月、还纳术后11个月复查。
▲2021-5-17 检查项目：盆腔CT平扫（普+特）、上腹CT平扫（普+特）、胸部CT平扫（普+特）、盆腔CT强化+平扫（普+特）、上腹CT强化+平扫（普+特）和胸部CT强化+平扫（普+特）的影像表现与印象
第1次术后19个月、还纳术后14个月复查。
▲2021-8-12 检查项目：盆腔CT平扫（普+特）、上腹CT平扫（普+特）、胸部CT平扫（普+特）、盆腔CT强化+平扫（普+特）、上腹CT强化+平扫（普+特）和胸部CT强化+平扫（普+特）的影像表现与印象
4 MDT决策
MDT决策一
直肠癌伴淋巴结转移术后停用化疗1年肺多发转移是否调整化疗方案？
①FOLFOXIRI
3药联合效力强，副反应增大，强力转化首选；患者体质稍弱。
②FOLFIRI
较方案①副反应减轻，对伊立替康敏感度评估。
③XELOX
副反应较轻，但曾使用8个周期。
④mFOLFOX
√副反应较轻。
MDT决策二
是否加用靶向药物或免疫治疗？
①西妥昔单抗
②贝伐珠单抗
③PD-1
MDT决策
直肠癌伴淋巴结转移术后停用化疗1年肺多发转移是否调整化疗方案？
是否加用靶向药物或免疫治疗？
√ 临床试验mFOLFOX+西妥昔单抗，要求入组：条件肿瘤直径达到1cm。
★ 2021-8-12观察至2021-10-8 未行化疗等治疗，行强化CT对比：大者（0.8cm×0.6cm）至（0.9cm×0.7cm），仍无法入组。
▲2021-10-8 检查项目：胸部CT平扫（普+特）、盆腔CT强化+平扫（普+特）和胸部CT强化+平扫（普+特）的影像表现与印象
▲2021-11-25 检查项目：胸部CT平扫（普+特）、上腹CT平扫（普+特）、盆腔CT强化+平扫（普+特）、上腹CT强化+平扫（普+特）和胸部CT强化+平扫（普+特）的影像表现与诊断意见
5 达到入组标准后开始二线化疗
直肠癌伴淋巴结转移术后停用化疗1年肺多发转移是否调整化疗方案？
是否加用靶向药物或免疫治疗？
√ 2021-11-25 复查CT达到入组标准，于2021-12-2 开始入组临床试验mFOLFOX+西妥昔单抗。
因白细胞、血小板减低完成化疗6周期，完成西妥昔单抗治疗10次，后出现低镁血症对症治疗效果欠佳，患者本人不愿继续治疗出组。
2022-3-21对比2021-11-25：右肺中叶结节直径仍为1.0cm×0.7cm，疗效评估为SD。
▲2021-3-21 检查项目：盆腔CT平扫（普+特）、上腹CT平扫（普+特）、胸部CT平扫（普+特）、盆腔CT强化+平扫（普+特）、上腹CT强化+平扫（普+特）和胸部CT强化+平扫（普+特）的影像表现与印象
6 2022年4月19日门诊回顾
2019-9-2初诊发现直肠癌伴淋巴结转移治疗至2022-4-19 已2年7个月；
2019-9-3至2019-12-31 同步放化疗（50.4Gy/28f加口服卡培他滨）+3周期XELOX，PR；
2020-1-9 行根治性超低位直肠前切除术+左侧侧方淋巴结清扫+回肠双腔造瘘术；
2020-3-19至2020-7-13 完成5周期XELOX化疗；
2020-8 行回肠造口还纳术；
2021-4-12 CT复查发现右肺中叶0.5cm×0.2cm结节，2021-8-12（0.8cm×0.6cm）观察至2021-10-8（0.9cm×0.7cm），观察至2021-11-25（1.0cm×0.7cm）达到入组标准；
2021-12-2至2022-3 入组临床试验mFOLFOX+西妥昔单抗，完成化疗6周期，完成西妥昔单抗治疗10次，评估SD，因低镁血症、血小板减低等副反应难耐受出组。
如何兼顾疗效、患者体质和不良反应选择后续治疗方案？
7 相关研究
两项大型RCT研究一致证实：TAS-102三线治疗mCRC显著改善患者体能状况
PRECONNECT研究：真实世界探讨TAS-102治疗mCRC疗效及安全性
TAS-102三线治疗mPFS时间达2.8个月，DCR达34.4%
PRECONNECT研究：TAS-102治疗ECOG PS 0-1维持时间达8.9个月
PRECONNECT研究：TAS-012治疗可维持稳定的生活质量
肿瘤患者健康状态评价模型—Q-TWiST分析
RECOURSE研究中：TAS-102治疗Q-TWiST时间更长，生活质量更好
真实世界研究：评估TAS-102治疗对mCRC患者生活质量的影响
真实世界研究：与最佳支持治疗相比，TAS-102显著改善患者生活质量
TAS-102治疗70%患者对生活质量表示满意，显著高于最佳支持治疗
8 2022年4月19日开始三线化疗
2019-9-2 初诊发现直肠癌伴淋巴结转移治疗至2022-4-19 已2年7个月；
2019-9-3至2019-12-31 同步放化疗（50.4Gy/28f加口服卡培他滨）+3周期XELOX，PR；
2020-1-9 行根治性超低位直肠前切除术+左侧侧方淋巴结清扫+回肠双腔造瘘术；
2020-3-19至2020-7-13 完成5周期XELOX化疗；
2020-8 行回肠造口还纳术；
2021-4-12 CT复查发现右肺中叶0.5cm×0.2cm结节，2021-8-12（0.8cm×0.6cm）观察至2021-10-8（0.9cm×0.7cm），观察至2021-11-25（1.0cm×0.7cm）达到入组标准；
2021-12-2至2022-3 入组临床试验mFOLFOX+西妥昔单抗，完成化疗6周期，完成西妥昔单抗治疗10次，评估SD，因低镁血症、血小板减低等副反应难耐受出组。
如何兼顾疗效、患者体质和副反应选择后续治疗方案？
√ TAS-102：早晚餐后第1～5天、8～12天用药（第6、7天停药），之后休息16天，每28天为一个疗程。
9 病例小结
*本文仅代表专家观点，并经专家审校。
