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2025 AACR丨程向东教授团队揭示ADC药物肺毒性机制
浏览量:482     发布者:肿瘤界     时间:2025-05-10

在刚刚落幕的2025年美国癌症研究协会(AACR)年会上,来自浙江省肿瘤医院、中国科学院杭州医学研究所的联合研究团队发布了关于HER2靶向药物肺毒性机制的最新成果,为肿瘤患者用药安全带来突破性进展。


(浙江省肿瘤医院韦青教授作口头报告)


浙江省肿瘤医院程向东教授、韦青教授联合中国科学院杭州医学研究所郭鹏研究员团队首次揭示了HER2抗体偶联药物(ADC)Trastuzumab deruxtecan(T-DXd)诱发间质性肺炎(ILD)的关键机制,并提出了创新性的“ADC+A”干预策略(即ADC联合亲本抗体的预处理策略),为临床上预防和干预ADC相关肺毒性提供了新的科学依据与可行方法。相关成果同步发表于肿瘤学经典期刊Cancer Research杂志,题为“Perivascular Niche-Resident Alveolar Macrophages Promote Interstitial Pneumonitis Related to Trastuzumab Deruxtecan Treatment”。

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以T-DXd(DS8201)为代表的第三代ADC药物,在胃癌、乳腺癌、肺癌等多种实体瘤治疗中展现出卓越疗效,极大拓展了HER2靶向治疗的适用范围。然而,临床研究数据显示,T-DXd治疗中约有10-20%左右的患者发生间质性肺炎,且部分病例进展为致死性肺损伤。由于缺乏对ADC诱导间质性肺炎机制的深入理解,目前尚无特异性预防或干预手段,肺毒性已成为限制T-DXd及其他ADC广泛应用的主要安全性瓶颈之一。

研究团队发现,T-DXd通过抗体Fc片段与肺毛细血管周围的肺泡巨噬细胞表面高表达的FcγR结合,进而被非特异性吞噬。吞噬后,该巨噬细胞被诱导向胞外分泌大量SPP1(骨桥蛋白),导致局部免疫微环境紊乱,引发肺间质炎症和组织损伤,最终导致间质性肺炎发生。这一机制与HER2靶向本身无关,而属于典型的固有免疫细胞介导的脱靶药物毒性,且触发点位于肺部毛细血管周围。

研究进一步验证,T-DXd引起的肺毒性具有高度特异的细胞来源(肺泡巨噬细胞)和受体介导(FcγR结合)特点,突破了此前针对ADC肺毒性成因模糊不清的局面。在掌握了上述生物学原理的基础上,研究团队提出并验证了全新的“ADC+A”干预策略:即在ADC治疗前,使用亲本抗体(如Trastuzumab)或人源IgG1抗体预处理,饱和封闭肺部巨噬细胞表面Fcγ受体,阻止T-DXd的异常吞噬,从而有效降低肺泡巨噬细胞促炎反应与间质性肺炎发生率

研究团队表示,未来将进一步探索不同抗体工程改造、连接子设计对肺泡巨噬细胞非特异性摄取的影响,优化ADC药物的分子结构,助力新一代更安全、更高效的ADC药物开发与临床应用。


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浙江省肿瘤医院作为我国最早成立的4家肿瘤防治中心之一,近年来在肿瘤研究和临床治疗领域取得了显著进展。在基础研究方面,与中国科学院杭州医学研究所全面深化“院所融合”创新机制,医院建立了多个重点实验室,围绕肿瘤发生机制、分子靶点筛选和新型诊疗技术开展系统性研究。临床诊疗领域,医院率先开展精准医疗实践,成立了浙江省首个重离子医学中心,建立了多学科协作诊疗模式,显著提高了患者的生存率和生活质量。医院创新人才培养机制培育了一大批既精通临床技能又具备科研创新能力的复合型医学人才,这些临床科学家在推动肿瘤学科发展、转化医学研究方面发挥着重要作用。



专家介绍


浙江省肿瘤医院党委书记、中国抗癌协会副理事长、科技部国家重点研发计划首席科学家、全省消化道肿瘤防控与诊治重点实验室主任。兼任中国抗癌协会胃癌整合防筛专业委员会主任委员、中国抗癌协会胃癌专业委员会副主任委员。浙江省抗癌协会副理事长、浙江省癌症基金会理事长。入选国家卫生健康突出贡献中青年专家、浙江省有突出贡献中青年专家。近五年获得国家级、省级和厅级重点项目和专项资助10多项,以通讯作者身份在Gut、Nature Communications、eClinicalMedicine、Microbiome等国际知名学术刊物上发表论文100余篇,出版专著4部,获得国家发明专利9项、软件著作权2项,作为第一完成人荣获浙江省科学技术进步奖一等奖。


浙江省肿瘤医院肝胆胰胃内科副主任医师,胃癌中心秘书,医学博士,副教授,硕士生导师;CSCO青年专家委员会委员、秘书,浙江省医坛新秀,第六届全国“35 under 35”优秀青年肿瘤医生,浙江省肿瘤医院人才创新“30”培养对象,主持国自然、省部级多项科研项目,第一/通讯作者于Cancer Res、Clinical Can ResJournal of Hematology & Oncology等杂志发表论文。




来源:浙江省肿瘤医院新闻中心