为了响应《“健康中国2030”规划纲要》，实现我国全民消化肿瘤早诊早治，《肿瘤界》设立“齐力荟聚-消化肿瘤频道”，聚焦消化肿瘤患者的诊断治疗。旨在报道国内前瞻性、创新性和高学术水平的关于消化道肿瘤防治的临床应用和基础研究，把握学术发展动向，促进学术交流，整体提高国内消化肿瘤防治的临床与研究水平，结合国内研究特色，以及国内临床规范制度，推动消化肿瘤防治的进步，普及推广临床规范化诊疗。
一 专家访谈 专家简介 根据2022年国家癌症中心最新数据，2016年我国结直肠癌发病率居恶性肿瘤第二位，死亡率居第四位，并且2000—2016年以来，结直肠癌的发病率和死亡率呈上升趋势。放疗作为肿瘤治疗三大手段之一，为我国结直肠癌患者带来良好的生存获益。同时，随着各类研究不断开展并获得突破，放疗在结直肠癌领域的联合应用日趋成熟。 Q1 很多患者担心放疗的副作用会对身体很大的损伤，那么放疗可能会引起哪些副作用？是否可以缓解？ 放疗是使用高能射线的电离辐射作用杀死癌细胞来治疗肿瘤的方法，和手术、化疗并列为肿瘤治疗的三大手段。但放疗是把双刃剑，在杀灭癌细胞的同时也会产生一定的副作用损伤正常细胞。 1、对结直肠邻近器官的影响 结直肠癌患者进行放疗时，对直肠周围的邻近脏器也会有照射影响，在放疗过程中可能损伤局部神经，比如尿道和膀胱会产生一些排便刺激的症状；此外未绝经女性，需要注意放疗对卵巢功能的影响。 2、胃肠道的反应 放疗会对胃肠粘膜有一定的损害作用，严重会引起胃炎、肠炎、溃疡等。是最常见的副作用，常见的表现有恶心、呕吐、食欲减退等。 3、对皮肤的影响 有患者放疗后会出现局部的皮肤不良反应，如红肿、瘙痒、脱皮等；放射性皮肤反应一般发生在照射几天后，皮肤开始发红逐渐变成暗棕紫色，毛发易脱落。Ⅰ度红斑反应和Ⅱ度干性脱皮反应一般不用处理，但应严密观察和保护皮肤。 随着放疗技术水平的发展和临床经验的积累，放疗已经进入精、准、快的时代，放疗作为结直肠癌局部治疗手段，他的副作用远低于手术和化疗。患者只要做好副反应的护理，保持放松的心态即可。 Q2 免疫联合放化疗在局部晚期结直肠癌中的最新进展如何？哪部分结直肠癌患者有可能是免疫联合放化疗的敏感人群？ 对于局部进展期MSI-H结直肠癌，应该首选免疫单药治疗，根据疗效判断是否需要联合传统的治疗手段。 对于占比更大的MSS群体，PD-1单药治疗几乎无效，那么这类患者是否真的无法从免疫治疗中获益呢？目前有大量的研究正在进行，包括联合放化疗、联合靶向药物及双免等。尽管免疫联合放化疗暂时并未达到令人惊喜的疗效，但也让我们看到了一些希望：日本Voltage研究报告了30%的pCR率，较同类历史数据有所提升；张涛教授团队小样本研究中26例pMMR患者pCR率达46%；全球多个中心进行的研究从去年到今年在各大国际会议上也报出了较高的pCR结果。此外，陈功教授团队开展了前瞻性随机对照研究，使MSS患者随机接受放化疗治疗或联合PD-1单抗治疗，对比单臂研究，该对照研究将直接回答PD-1单抗的加入是否会提高疗效，同时该研究前瞻性地收集了生物样本，并对患者进行了多种生物标志物的检测，期望甄别出优势人群，目前已入组结束，希望在获得结果后与大家分享。在Voltage研究中，PD-L1阳性、肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）中的CD8/eTreg比例较高、TMB稍高、CMS1/3型这类患者，能够更多地从免疫或者免疫联合放化疗中获益。但因为样本量较小，仍需我们进一步验证及探索。同时，对于MSS人群生物标志物的探索或许可以从MSI人群的临床研究中进行借鉴。 Q3 直肠癌的治疗中放疗有术前放疗和术后放疗，不同的放疗方式有何不同？ 术前放疗： 自从ESMO指南对于风险度的评估分得更细以后，术前放疗更大的作用在于：对于高危的、可能肿瘤局部切除不能切干净的患者，术前放疗可使得外科医生的肿瘤切除术切除得更干净、使得肿瘤退缩的效果更好，达到真正的R0切除。 术后放疗： 一般会选择术前没有做放疗、术后肿瘤组织切下来有淋巴结阳性、中低位局部分期偏晚的患者，又或者是怀疑有侧方淋巴结转移、环周切缘阳性的患者。此时术后放疗的目的是对手术进行补充，降低局部复发率。 Q4 中国抗癌协会组织我国各领域肿瘤权威专家集体编写完成的我国首部《中国肿瘤整合诊治指南（CACA）》于2022年4月发布。请您谈谈，曲氟尿苷替匹嘧啶片（TAS-102）+贝伐珠单抗的联合治疗方案经历了哪些临床研究，从而被CACA-RC指南推荐作为晚期不可切除直肠癌一线治疗方案？ 晚期 mCRC 的标准化疗方案在指南中是以奥沙利铂或伊立替康为基础的 FOLFOX 和 FOLFIRI 方案，在此基础上可以根据基因分型联合西妥昔单抗或者贝伐珠单抗，但依旧存在部分患者身体状况无法耐受加强化疗，针对这一类患者的治疗方案选择非常有限，且预后情况并不理想。 2022年CACA-RC指南基于TASCO1研究结果，对于不能耐受卡培他滨或氟尿嘧啶的患者或不能耐受强度治疗的晚期肠癌患者可以考虑选择曲氟尿苷替匹嘧啶片（TAS-102）+贝伐珠单抗方案。2021年在ASCO-GI大会中报告了TASCO1研究进展，TASCO1是一项针对既往未接受过治疗、无法耐受以奥沙利铂或伊立替康为基础的标准化疗方案，且无法切除的转移性结直肠癌（mCRC）患者的II期研究。研究结果显示：曲氟尿苷替匹嘧啶片（TAS-102）组患者mPFS时间延长1.41个月（9.23个月对比7.82个月），mOS时间延长4.64个月（22.31个月对比17.67个月）。安全性分析也提示曲氟尿苷替匹嘧啶片（TAS-102）+贝伐珠单抗治疗具有良好的耐受性，最常发生的3/4级不良事件是中性粒细胞减少症。严重的发热性中性粒细胞减少症发生率约为4%。 曲氟尿苷替匹嘧啶片（TAS-102）在中国的获批是基于国际多中心 RECOURSE 研究和亚太TERRA研究的结果。RECOURSE 研究中，曲氟尿苷替匹嘧啶片（TAS-102）较安慰剂显著延长中位OS时间（7.1个月对比5.3个月）和中位PFS时间（2.0个月对比1.7个月），死亡风险和疾病进展风险分别降低32%和52%。TERRA 研究中，曲氟尿苷替匹嘧啶片（TAS-102）组的中位OS时间（7.8个月对比7.1个月）和PFS时间（2.0个月对比1.8个月）亦得到显著改善，死亡风险和疾病进展风险分别降低21%和57%。而且，这两项研究中，曲氟尿苷替匹嘧啶片（TAS-102）的不良反应均以血液学毒性为主，有症状的不良反应发生率低。鉴于其良好的安全性和耐受性，曲氟尿苷替匹嘧啶片（TAS-102）与其他药物联合用于肠癌也在研究中进行了探索并取得了不错的结果。 C-TASK-FORCE 研究和 DANISH 研究均显示，对于PS为0～1分的mCRC患者，曲氟尿苷替匹嘧啶片（TAS-102）+贝伐珠单抗三线治疗实现了超过4.5个月的mPFS时间，超越了既往单药三线治疗的总体水平，且未显著增加AEs。曲氟尿苷替匹嘧啶片（TAS-102）+贝伐珠单抗4周方案治疗 mCRC 显示了良好的抗肿瘤活性。BiTS 研究确证了双周方案可在不影响疗效的前提下，明显降低中性粒细胞减少症发生率。KSCC 1602 研究也成功探索了 FTD/TPI +贝伐珠单抗用于mCRC 一线治疗的疗效和安全性。 曲氟尿苷替匹嘧啶片（TAS-102）+贝伐珠单抗治疗方案毒副反应相对较低，疗效确切，在未来较长一段时间内，可作为国内不适合强烈治疗的 mCRC 患者及老年患者的一线治疗优选方案，并持续为患者带来更优的生存获益。
二 病例分享 01 基本情况 基本信息：性别 男，年龄 60岁，身高 165cm，体重 40kg。 主诉：阑尾粘液腺癌术后1年余，腹痛腹胀8小时。 既往史、个人史：1年余前于外院行“腹腔探查术+腹腔热灌注”治疗（具体术式不详），2月前及1月前于外院保守治疗肠梗阻。 家族史：无特殊。 一般状况：PS评分 3分。 体格检查：腹部平坦，可见数个长形及圆形瘢痕，最长约5cm，均愈合良好，腹韧，未触及肿块。 02 初诊病史 体格检查、B超、CT及其他辅助检查。 血常规：中度贫血；血生化：低蛋白血症。 肿瘤标志物：CA199：625 U/ml ，CEA：2.66ng/ml，CA125：34.06 U/ml。 余未见异常。 影像学检查 基因检测：KRAS、NRAS、BRAF 野生型，MSI-L，HER-2（-）。 病理检查结果：送检样本未检测出具有明确或潜在临床意义的变异；未检测到与免疫治疗疗效相关的基因变异；未检测到致病性或可能致病性变异。 初步诊断： 1. 肠梗阻； 2. 腹膜粘液腺癌术后（KRAS、NRAS、BRAF 野生型，MSI-L）脾转移，二线化疗后； 3. 低蛋白血症； 4. 肝囊肿； 5. 胆结石。 对症治疗： 胃肠减压，静脉营养支持，清洁灌肠+中药灌肠，人血白蛋白输注。患者梗阻好转，可进流质膳食。PS：2分。 03 治疗方案 腹膜粘液腺癌 术后辅助治疗： 达到完全CRS（CC 0～1）者： （1）无细胞黏液、DPAM，可定期观察；（2）PMCA、PMCA-S，需常规化疗，推荐5-FU为基础的化疗方案，如FOLFOX、FOLFIRI；推荐治疗6周期。 未达到完全CRS者：无论病理类型，均需全身联合腹腔化疗，推荐5-FU为基础的化疗方案，如FOLFOX、FOLFIRI；并联合分子靶向治疗，如贝伐珠单抗等；推荐治疗6周期。 患者手术切除部分网膜，未达CRS： NCCN推荐，阑尾粘液腺癌全身治疗方案参照结肠癌指南，结合国内专家共识及NCCN推荐。 一线治疗 奥沙利铂+卡培他滨 联合 腹腔热灌注。 二线治疗 伊立替康+卡培他滨 联合 腹腔热灌注（2021-05，合计6次）。 NCIC CTG CO.17研究 与单用最佳支持治疗(BSC)相比，西妥昔单抗显著延长了OS，PFS，并提高ORR。 与单用BSC相比，西妥昔单抗治疗能够获得更好的HRQoL。 结论：NCIC CTG CO.17 研究证实，西妥昔单抗能够为晚期结直肠癌患者提供更多的生存获益和生活质量提高。 三线治疗 2022-01-31 开始三线治疗，“西妥昔单抗 500mg/m2 ivgtt q2w”，同时经营养科评估后给予肠内营养补充剂。 结果：未观察到西妥昔单抗相关不良反应，PS评分1分。 C-TASK FORCE研究 受C-TASK FORCE研究启发，西妥昔单抗联合TAS-102对 RAS 野生型是否能获益？ 2022-02-14 开始口服曲氟尿苷替匹嘧啶片（TAS-102），“西妥昔单抗 500mg/m2 ivgtt d1，15 +曲氟尿苷替匹嘧啶片（TAS-102） 45mg po bid d1-d5、d8-d12 q4w”。 不良反应：皮疹（1级），NRS评分0分，PS评分1分。 随访：全身弥散核磁，肿瘤标志物。 疗效评估 肿瘤标记物：CA199：358.3 U/ml ，CEA：3.72ng/ml，CA125：13.54 U/ml。 肿瘤标记物：CA199：353.4 U/ml ，CEA：3.76ng/ml，CA125：15.46 U/ml。 肿瘤标记物：CA199：237.9 U/ml ，CEA：2.82ng/ml，CA125：8.47 U/ml。 肿瘤标记物变化 04 小结 1.姑息治疗目标：不止延长生存期，也要提高生活质量； 2.遵循循证医学证据； 3.个体化治疗。
*本文仅代表专家观点，并经专家审校。
