MET基因在NSCLC中扮演着重要的角色，其活化形式包括MET 14号外显子跳跃突变（MET exon 14 skipping , MET ex14）、MET扩增、过表达、融合和错义突变等多种形式^[1]，这些活化形式均参与恶性肿瘤的发生和发展。因此，MET基因被认为是继EGFR、ALK之后非小细胞肺癌领域重要的治疗靶点之一。

目前，已获批用于治疗肺癌的MET-TKIs（酪氨酸激酶抑制剂）根据其作用机制可分为I类和II类。I类TKIs结合于MET催化结构域，而II类TKIs则结合于MET调节性结构域^[2,3]。这两类抑制剂在作用机制上存在差异，但均能有效抑制MET活性，从而发挥抗肿瘤作用。

MET-TKIs目前获批用于MET ex14突变的NSCLC抑制剂均为I类MET抑制剂，通过与MET活化环中的Y1230结合，占用ATP结合袋抑制MET活性。Ia类与MET分子为非特异性结合，代表药物为克唑替尼（Crizotinib）。Ib 类为MET高选择性抑制剂，有卡马替尼（Capmatinib）、 赛沃替尼（Savolitinib）等^[4]。

Ia类代表药物克唑替尼结合MET溶剂前沿的G1163残基发挥作用，G1163R突变可导致克唑替尼耐药，对Ib类抑制剂敏感，这也是克唑替尼疗效逊于Ib类MET-TKIs的原因之一^[4]。基于此，针对MET ex14跳跃突变的部分晚期肺癌患者，《MET 14外显子跳跃突变NSCLC靶向治疗专家共识》建议优先使用高选择性的Ib类药物治疗^[5]。当发生MET 14抑制剂耐药后，建议患者重新进行NGS检测（这是选择后续治疗方案的重要依据）。根据检测结果，可能分为两类耐药机制：一类是与MET通路依赖性相关的机制，另一类是与MET通路非依赖性相关的机制。对于MET通路依赖性的机制，如果患者最初使用的是Ia类药物，可选择高选择性的Ib类药物治疗。如果最初使用的是Ib类药物，可以选择Ⅱ类或其他针对MET 14靶点的药物，如新的ADC药物，作为后线治疗尝试。对于MET通路非依赖性的机制，包括非依赖性的突变，可以采取联合化疗或联合抗血管药物治疗，也可以采用联合化免疫治疗等后线治疗手段。

随着MET抑制剂在NSCLC治疗中的显著疗效，越来越多的MET抑制剂被批准上市并纳入医保，为患者带来了更多的治疗选择和更实惠的治疗费用。目前，中国已批准五款针对MET ex14跳跃突变TKI，数量居全球领先。这五款药物包括卡马替尼、特泊替尼、赛沃替尼、谷美替尼和伯瑞替尼，均已在中国上市。

据2024年11月28日国家医保局和人力资源社会保障部最新发布的《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2024年）》^[6]，本次医保目录西药部分调整统计发现，医保谈判药品共新增26种抗肿瘤药物。其中，MET抑制剂新增了卡马替尼、特泊替尼和伯瑞替尼。至此，中国获批的五款针对MET ex14跳跃突变TKI已经实现医保全覆盖。这一政策的实施将极大地减轻患者的治疗负担。

MET ex14跳突是继EGFR和ALK之后，肺癌精准治疗中一个新颖且充满前景的治疗靶点。随着众多MET抑制剂逐渐被纳入医保，患者将有更多的治疗选择，且治疗费用也将显著降低。MET抑制剂的纳入医保不仅为患者带来了实惠，也推动了肺癌治疗的进步。这些抑制剂的广泛应用将使更多的患者受益于精准治疗，从而提高治疗效果和生活质量。同时，这也将促进医药产业的创新发展，鼓励更多的企业投入到抗肿瘤药物的研发和生产中。

尽管MET抑制剂在NSCLC治疗中取得了显著的疗效，但仍存在一些挑战和问题。例如，部分患者在治疗过程中会出现耐药现象，导致治疗失败。此外，不同患者的个体差异也会影响药物的疗效和安全性。因此，未来的研究需要更加深入地探索MET抑制剂的作用机制、耐药机制以及个体差异对药物疗效的影响。

同时，随着科技的不断发展，新的治疗手段和药物也在不断涌现。例如，ADC药物作为一种新型的治疗手段，已经在部分肿瘤中取得了显著的疗效。未来，我们可以期待更多的ADC药物或其他新型治疗手段被应用于NSCLC的治疗中，为患者带来更多的选择和希望。

此外，针对MET基因的其他活化形式（如MET扩增、过表达、融合和错义突变等）的研究也在不断深入。这些研究将为患者提供更全面的治疗策略，从而进一步提高治疗效果和生活质量。

总之，MET抑制剂在NSCLC治疗中的进展为患者带来了新的希望。随着更多药物的上市和纳入医保，患者的治疗负担将显著减轻，治疗效果也将得到进一步提高。未来，期待更多的创新药物和治疗手段被应用于NSCLC的治疗中，为患者带来更多的选择和希望。同时，也期待更多的MET抑制剂的作用机制和耐药机制临床研究的开展，以更好地指导临床实践并提高治疗效果。