KRAS基因突变是多种实体肿瘤（如非小细胞肺癌、结直肠癌、胰脏癌）的常见致癌因素。KRAS G12C为最常见的KRAS基因突变亚型，约有11-15%的非小细胞肺癌患者带有此基因突变。过去，针对KRAS G12C基因突变的标靶药物疗效有限，尤其在结直肠癌中需结合其他药物（如抗EGFR抗体）才能提升治疗效果。新一代KRAS-G12C抑制剂D3S-001旨在提高标靶抑制效率并克服癌症治疗耐药性。
由香港中文大学医学院莫树锦教授领导来自南韩、澳洲、美国、中国内地及香港的跨国团队进行的一项临床研究，证实了内地研发的新一代KRAS-G12C抑制剂D3S-001在治疗多种因KRAS G12C基因突变而引起的实体肿瘤上，展现出显著的抗肿瘤活性、安全性及克服抗药性的效能，为KRAS G12C基因突变癌症患者提供了新的治疗希望。有关研究结果已于顶尖医学期刊Nature Medicine发表。
莫树锦教授（左）、龙浩锋副教授（右）
研究介绍
D3S-001治疗非小细胞肺癌、结直肠癌、胰脏癌1期临床研究，分为两个阶段：
剂量递增阶段（Phase 1a）：42例伴KRAS G12C基因突变的晚期实体肿瘤患者参与，接受D3S-001每日一次口服治疗，剂量范围为50mg至900mg，以测试D3S-001的安全性、耐受性和最佳剂量。
剂量扩展阶段（Phase 1b）：20例既往接受KRAS-G12C抑制剂治疗但病情恶化的非小细胞肺癌患者参与，并接受D3S-001治疗，以评估D3S-001的疗效。
在首次接受KRAS抑制剂治疗的患者中，观察到D3S-001显著的抗肿瘤活性和持久的疗效：整体客观缓解率（ORR）超过70%，反映此组别中有多于七成患者的肿瘤有明显缩小或完全消失；而用以评估治疗后没有出现恶化的疾病控制率（DCR）则达97%；六个月无进展生存率亦达70%。
既往接受KRAS抑制剂的患者中，D3S-001的整体客观缓解率为30%；疾病控制率则为80%，显示D3S-001对耐药患者仍有一定效果。
部分脑转移患者经治疗后，脑内肿瘤缩小或病情趋稳定，显示D3S-001可能能够穿透血脑屏障，渗透至中枢神经系统发挥疗效。另外，团队通过血液检测发现，患者如果在治疗后的KRAS G12C的突变等位基因频率（MAF）迅速下降，甚至完全消失，治疗效果比其他患者更好。
D3S-001整体安全性良好，参与研究患者最常出现的副作用包括恶心和腹泻，但程度仅为轻至中度。数据显示接受每日一次口服600毫克以下的剂量，血浆中的药物浓度已足以完全抑制KRAS G12C突变蛋白。
专家点评
香港中文大学医学院肿瘤学系副教授龙浩锋医生
这次研究结果显示，D3S-001优于第一代KRAS抑制剂，尤其在结直肠癌中单独使用即可达到高缓解率，无需结合抗EGFR抗体，这突破了现有KRAS抑制剂的限制。对于曾接受KRAS抑制剂治疗后恶化的患者，D3S-001仍能提供30%的缓解率，解决了耐药性的问题。而且其副作用轻微，每日只需服药一次，患者长期使用方便且安全。
香港中文大学医学院副院长（科研转化及创业）及肿瘤学系系主任莫树锦教授
我们这次与内地医药公司德昇济医药（D3Bio）就D3S-001开发及应用的临床合作研究取得丰硕成果。此项跨国1期临床研究的数据不仅证实了新一代KRAS-G12C抑制剂有更高的疗效，亦展示了香港与内地新型生物科技业界紧密合作的独特性，有助引领全球生物医药发展。对于香港中文大学能够在此科研突破中发挥核心作用，我感到十分自豪。
来源：京港學術交流中心
