核药是把放射性核素靶向递送至肿瘤组织，通过放射性核素释放的射线精准杀伤肿瘤。既往，医生通常使用发射β射线的贝塔核药治疗肿瘤（如碘-131、镥-177等），而发射α射线的阿尔法核药因能量超贝塔核素约100倍，且射程更短（仅为数个细胞距离），因此更有效、更安全，成为肿瘤治疗的新兴方向。
靶标的新突破：不囿于细胞核，关注肿瘤“发电厂”线粒体
过去，阿尔法核药的靶标集中于细胞核，人们更多关注肿瘤细胞核DNA在高辐射下的断裂及其导致的肿瘤杀伤效果。而作为细胞能量代谢中枢的线粒体，具三大关键特征，被称为肿瘤“发电厂”，有望成为阿尔法核药的肿瘤杀伤新靶标：（1）线粒体作为能量代谢中心，可控制细胞存亡；（2）线粒体DNA（mtDNA）因缺乏组蛋白保护及高效修复酶，故对辐射高度敏感；（3）线粒体不可逆损伤是触发免疫原性细胞死亡（ICD）的关键事件，通过释放线粒体相关危险信号，可有效逆转肿瘤免疫抑制微环境。然而，如何实现阿尔法核素对肿瘤的高效靶向递送，并进一步精确定位于亚细胞水平的细胞器（如线粒体），同时高效激发抗肿瘤免疫应答，是当前亟待解决的重要问题。
同济大学核医学研究所余飞教授团队关注阿尔法核药的新靶标，研发了一种靶向肿瘤细胞线粒体的“自供能”阿尔法核药，提出“细胞器精确定向辐射免疫治疗”新策略，该研究成果近期发表于材料科学与生物医学交叉领域顶刊《Advanced Materials》。
通过三苯基膦（TPP）靶向基团修饰，实现阿尔法核药在肿瘤细胞线粒体的精准定位，确保α粒子电离损伤与次级电子催化效应聚焦于关键细胞器，将“物理辐射-化学催化-免疫调控”同向发力，从而最大化肿瘤杀伤效率并协同激活抗肿瘤免疫应答。
单核素“自供能”驱动模式：“物理-化学-生物”跨学科协同作战
该研究利用了目前全球首个临床获批的阿尔法核药——镭-223 (223RaCl2) 的独特衰变特性（95.3%能量的α粒子、3.6%能量的β电子、1.1%能量的γ光子），提出了“放射性核素能量内循环”策略，让一个阿尔法核素同时激活三种强大的抗肿瘤机制：
01 物理直击（TAT强化）
负载镭-223的核药被精准递送至肿瘤细胞的“发电厂”—线粒体。高能α粒子在此处释放，通过超高LET和极短射程，在极小范围内（50-100 µm）对mtDNA和呼吸链造成毁灭性电离辐射损伤。相较于细胞核DNA，mtDNA修复能力弱于细胞核DNA，使得这种打击效果更为高效。
02 化学催化（自供能CDT）
镭-223衰变释放的β电子被巧妙设计为内源性激发源，驱动靶向载体（铁基金属有机框架，nMOF）中铁离子（Fe3+）高效持续转化为Fe2+。这就像给肿瘤内部装上了“自供能”催化剂，显著增强了Fenton反应，源源不断产生可杀伤肿瘤的活性氧（ROS），实现化学动力疗法（CDT）显著增效，并摆脱外部能量依赖，解决了传统CDT依赖内源H2O2不足的瓶颈。
03 免疫激活（ICD诱导）
靶向线粒体的α粒子引发线粒体超微结构崩解，诱发“线粒体—内质网免疫轴”双重应激：线粒体损伤触发PINK1/Parkin介导的促死亡性自噬，该过程通过自噬流增强，伴随免疫原性ATP分泌水平显著提升；进而导致肿瘤细胞发生ICD，激发强大的抗肿瘤免疫应答。联合免疫检查点抑制剂（抗PD-L1），进一步解除免疫抑制，形成持久免疫记忆，为有效对抗转移复发提供了可能。
另外，镭-223释放的γ光子可作为探测信号，通过单光子发射计算机断层成像（SPECT）对治疗过程进行实时无创监控，实现核医学“诊疗一体化”。
该“放射性核素能量内循环”策略巧妙地将阿尔法核衰变释放的不同粒子各尽其用，有效链接了局部放射治疗与系统性免疫激活，为辐射免疫治疗的单核素多模态精准调控开启了新的可能。
第一作者简介
李娴，同济大学核医学研究所博士。师从余飞教授，主要研究方向为阿尔法核素诊疗一体化探针的构建及其生物效应研究。近5年以第一作者发表SCI论文4篇（IF>20分1篇）。
通讯作者简介
余飞，主任医师/教授，同济大学“影像医学与核医学”学科带头人，同济大学核医学研究所所长，同济大学附属第十人民医院党委副书记。
国家卫健委核医学技术培训基地负责人、全国统编教材《核医学》副主编（数字）、全国统编教材《核药学》主编、全国核科普教育基地负责人；中华医学会核医学分会青委副主委、上海市“核医学与放射防护”学科带头人；获中国核学会科技进步奖、华夏医学科技奖；主持阿尔法核素领域国家自然科学基金（4项）；主编国内外首部阿尔法核素治疗学专著《医用阿尔法核素应用策略》（2024）。
来源：核医学
