急性前体B淋巴细胞白血病（BCP-ALL）是一种具有高度异质性的血液系统恶性肿瘤，其特征是淋巴母细胞在B细胞谱系分化过程中发生阻滞并克隆性增殖。虽然儿童BCP-ALL的治疗已取得显著进展，5年总生存率（OS）可达90%，但成人患者的预后仍不理想，长期生存率仅维持在50%左右。近年来，随着靶向治疗的发展，特定BCP-ALL亚型（如BCR::ABL1亚型）的治疗效果获得显著提升，特别是酪氨酸激酶抑制剂和造血干细胞移植（HSCT）的应用。与此同时，下一代测序技术的进步进一步细化了BCP-ALL的分子分型，新发现的疾病驱动基因为靶向药物的研发提供了重要线索。

前期，团队对203例BCP-ALL患者进行了基因表达谱的全景式分析，在国际上率先发现三组重现性的融合基因：MEF2D融合、ZNF384融合与DUX4-IGH融合基因，这三组融合基因各自具有独特的表达谱特征、免疫学表型并且分别对应高危、中危、低危三种预后（Liu et al, EbioMedicine, 2016）。团队进一步深挖其中预后最差的MEF2D融合基因的致病机制并对其靶向治疗方案进行了探索。在前期研究中，团队首次构建了MEF2 D-HNRNPUL1(MH)融合的条件性基因敲入小鼠模型，证明了MH融合基因显著阻滞B细胞的分化发育。进一步证实MH 融合基因可协同NRAS^G12D突变，加速急性B淋巴细胞白血病的发生。在体内证明了MH融合不仅是B细胞发育的重要调控因子，也是白血病发生的关键驱动因素（Zhang et al, BLOOD,2022）。MEF2D融合基因亚型以Pre-B细胞的克隆性扩增为特征，临床预后极差：儿童患者5年OS仅为33.3%，成人患者更低至15.6%，目前已被NCCN指南列为高危亚型。这类患者对常规化疗方案和HSCT的治疗效果不佳，亟需开发针对性的治疗策略。

基于团队前期的系列研究，本研究通过整合分子生物学、细胞和动物等多个层面，系统分析了MEF2D融合基因在白血病发生中的作用，揭示了MEF2D相关融合基因共同调控的关键通路。通过RNA-Seq、ChIP-Seq分析等，团队发现PI3K-AKT信号通路、HDAC9以及BCL2的异常激活在维持MEF2D融合基因阳性BCP-ALL细胞存活中发挥了关键作用。团队分别利用携带MH融合的细胞系和MB融合的体外模型，对包含5512种化合物的文库进行了高通量筛选。其中，CUDC-907作为一种靶向PI3K和HDAC的双重抑制剂，展现出显著的治疗潜力。实验证实，CUDC-907能选择性诱导MEF2D融合基因阳性细胞凋亡、下调pre-BCR表达并抑制白血病细胞增殖。通过SPR实验证明CUDC-907对PI3Kα和HDAC9具有很强的结合亲和力。CUDC-907通过双重调控机制作用于MEF2D融合基因相关的信号网络：一方面抑制PI3K-CREB通路及其下游融合基因的表达，另一方面调控MEF2D融合蛋白与HDAC轴介导的转录活性。在携带不同MEF2D融合基因的成人和儿童患者来源样本中，CUDC-907均表现出显著的体外抗肿瘤活性。此外，在MH/NRAS^G12D BCP-ALL基因敲入小鼠模型以及MB患者来源的异种移植模型（PDX）中，CUDC-907的疗效和安全性均得到了验证，其单药治疗效果优于单用传统化疗药物，当与化疗药物联用时，达到最佳疗效。

该研究通过高通量药物筛选和分子机制解析，揭示了CUDC-907作为PI3K/HDAC双靶点抑制剂在MEF2D融合基因驱动的BCP-ALL中的独特疗效。CUDC-907能同时抑制PI3K/HDAC两条通路，破坏致癌反馈循环，为融合基因相关白血病的精准治疗提供了新靶点和理论依据。

该研究揭示了双靶点抑制药物在MEF2D融合基因阳性BCP-ALL治疗中的潜在价值，并表明CUDC-907有望成为针对此类融合基因驱动型白血病的精准治疗候选药物，并可能推广至其他相似通路依赖的血液肿瘤，具有重要的临床转化价值。