2025年8月9日，国际顶级期刊Lancet（《柳叶刀》）在线发表了题为“Adagrasib versus docetaxel in KRASG12C-mutated non-small-cell lung cancer (KRYSTAL-12): a randomised, open-label, phase 3 trial”的3期临床试验结果。该研究由上海交通大学附属胸科医院陆舜教授、香港中文大学莫树锦教授、四川省肿瘤医院姚文秀教授等全球22国230家中心研究者共同完成，首次在3期试验中证实，与传统化疗药物多西他赛相比，KRASG12C抑制剂Adagrasib可显著延长经治KRASG12C突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的无进展生存期，且具有更优的客观缓解率和颅内活性，安全性可控。这一成果为KRASG12C突变NSCLC的靶向治疗提供了高级别循证医学证据。
研究背景
Kirsten大鼠肉瘤病毒基因同源物（KRAS）是人类癌症中最常见的致癌驱动基因之一，其中KRASG12C突变在肺腺癌中发生率约为14%，在亚洲NSCLC患者中占4%。长期以来，KRASG12C突变NSCLC因缺乏有效靶向药物被视为“难治性亚型”，患者在经化疗/免疫治疗进展后可选治疗方案有限，传统化疗药物多西他赛是此类患者的标准治疗方案。近年来，KRASG12C特异性抑制剂的研发取得突破，如Sotorasib和Adagrasib。
Adagrasib是一种强效、口服、小分子、共价KRASG12C抑制剂，能不可逆且选择性地与KRASG12C在非活性的GDP结合状态下结合。Adagrasib具有良好的药代动力学特性，半衰期长达23小时、剂量依赖性PK、可穿透血脑屏障。在2期KRYSTAL-1研究（NCT03785249）中，Adagrasib在经治KRASG12C突变NSCLC患者中表现出良好的临床活性(客观缓解率[ORR]达43%，中位无进展生存期[mPFS]6.5个月，中位总生存期[mOS] 12.6个月），基于此获美国加速批准和欧盟附条件批准。
在1/2期KRYSTAL-1研究的汇总队列中（随访时间更长，为2年），Adagrasib的mOS为14.1个月（2年OS率为31%），长期安全性特征可控。Adagrasib在稳定、经治脑转移及未经治脑转移NSCLC患者中显示出有前景的颅内活性。因此，Adagrasib被NCCN指南（2a类）、ESMO指南列为推荐方案，用于经治晚期KRASG12C突变NSCLC患者（包括脑转移）。本文报告了验证性、随机、开放标签、3期KRYSTAL-12试验（NCT04685135）的主要分析结果，该试验评估了Adagrasib与多西他赛在既往接受化疗和免疫治疗的KRASG12C突变晚期NSCLC患者中的疗效。
研究内容
KRYSTAL-12是一项在22个国家的230家中心开展的随机、多中心、开放标签的3期试验。2021年2月-2023年11月纳入全球453例经治KRASG12C突变局部晚期/转移性NSCLC患者患者，按2:1比例随机分配至Adagrasib组（n=301）或多西他赛组（n=152）。主要终点为所有随机化患者（意向性治疗[ITT]人群）中经盲态独立中心评估（BICR）的PFS。安全性评估对象为所有接受治疗的患者。
试验概况
PFS
在ITT人群中（中位随访时间为7.2个月[95%CI 5.8–8.7]），Adagrasib组中位PFS为5.5个月（95%CI 4.5-6.7），显著优于多西他赛组的3.8个月（95%CI 2.7-4.7），疾病进展或死亡风险降低42%（HR=0.58，95%CI 0.45-0.76，P<0.0001）。
ITT人群PFS
所有患者亚组（包括基线时脑转移的患者）中，Adagrasib相较于多西他赛的PFS改善一致。
亚组PFS
ORR、疾病控制率（DCR）
Adagrasib组ORR为32%（95%CI 26.7-37.5，包括1%完全缓解[CR]和31%部分缓解[PR]），显著高于多西他赛组的9%（仅PR，95%CI 5.1-15.0），比值比（ORR）为4.68（95%CI 2.56-8.56，P<0.0001）。
Adagrasib组DCR为78%，同样优于多西他赛组的59%。此外，Adagrasib组的缓解持续时间（DOR）更长（中位DOR：8.3个月 vs 5.4个月），75%的患者实现肿瘤缩小，而多西他赛组为47%。
ORR、DCR、DOR、肿瘤直径较基线变化
在所有患者亚组中，Adagrasib相较于多西他赛的ORR改善一致，包括基线脑转移患者。
亚组ORR
颅内缓解
基线脑转移患者中（Adagrasib组78例，多西他赛组36例），
颅内ORR：Adagrasib组为24%（CR：14%），多西他赛组为11%（CR：8%）
颅内DCR：Adagrasib组为82%，多西他赛组为56%
在存在可测量脑转移灶的亚组中，Adagrasib组颅内ORR达40%（10/25），多西他赛组仅11%（1/9）。
颅内缓解
安全性特征
安全性分析纳入298例Adagrasib组患者和140例多西他赛组患者：
任何级别治疗相关不良事件（TRAE）：Adagrasib组280例（94%），多西他赛组121例（86%）
≥3级TRAE：Adagrasib组140例（47%），多西他赛组64例（46%）
治疗相关死亡：Adagrasib组4例（1%），多西他赛组1例（1%）
最常见TRAE：Adagrasib组为胃肠道反应（腹泻53%、呕吐35%、恶心34%，多为1级）；多西他赛组为腹泻（31%）、贫血（30%）和乏力（27%）
值得注意的是，即使在免疫治疗结束后30天内启动Adagrasib治疗的患者中，肝酶升高风险未显著增加，无需强制洗脱期，更贴合临床实践。
免疫治疗30天内启动Adagrasib（n=22）：18%出现ALT升高，23%出现AST升高
免疫治疗30天后启动Adagrasib（n=276）：31%出现ALT升高，32%出现AST升高
TRAE
总之，与多西他赛相比，Adagrasib显著改善了PFS和ORR，证实了KRYSTAL-1的初步结果，支持Adagrasib加速或有条件批准用于治疗KRASG12C突变晚期NSCLC患者。此外，Adagrasib在基线脑转移患者中显示出颅内活性。Adagrasib安全性特征可控，与既往报道一致。尽管目前缺乏总生存数据，但这些结果加强了Adagrasib作为KRASG12C突变晚期NSCLC患者在接受化疗/免疫治疗进展后的有效治疗选择。
目前，Adagrasib相关研究：KRYSTAL-21（NCT05853575）试验探索600mg vs 400mg每日两次的单药剂量优化；KRYSTAL-7（NCT04613596）和KRYSTAL-4（NCT06875310）试验则探索其联合帕博利珠单抗±化疗的一线治疗潜力。这些研究有望进一步拓宽 Adagrasib的应用场景，为KRASG12C突变NSCLC患者提供全程管理方案。
来源：肿瘤界
